Влияние полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2D6, CYP2C19 и ABCB1 на уровни минимальной равновесной концентрации доксорубицина и тропонина I у пациенток с раком молочной железы: обсервационное поперечное исследование

Обоснование. Химиотерапевтические препараты обладают большим спектром побочных эффектов, в частности, характерным побочным эффектом доксорубицина является возникновение кардиотоксичности, в т.ч. бессимптомной. В нашем исследовании мы определяли взаимосвязь между полиморфизмами генов, кодирующих белки, которые принимают участие в метаболизме доксорубицина, минимальной равновесной концентрацией доксорубицина и уровнем тропонина I, лабораторным маркером повреждения миокарда, у пациенток с раком молочной железы (РМЖ).
Цель исследования: определение влияния полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2D6, CYP2C19 и ABCB1 на минимальную равновесную концентрацию доксорубицина и уровень тропонина I у пациенток с РМЖ.
Методы. В исследование были включены 69 пациенток с подтвержденным диагнозом РМЖ, госпитализированных для проведения третьего или четвертого курса химиотерапии в режиме АС (доксорубицин и циклофосфамид). Проведен забор крови с целью определения минимальной равновесной концентрации доксорубицина, уровня тропонина I и проведения генотипирования.
Результаты. Медианное значение концентрации доксорубицина в плазме крови равно 132,4 нг/мл (95% ДИ: 126,118–144,029). Повышение уровня тропонина I выше референсного значения наблюдалось у 11 пациенток, при этом у 10 из них концентрация доксорубицина оказалась выше медианного значения (ОР=5,76, 95% ДИ: 1,36–24,4; р=0,018). Для определения статистически значимой взаимосвязи концентрации доксорубицина и уровня тропонина I выполнен расчет AUC (0,757, 95% ДИ: 0,639–0,852). Статистически более высокая концентрация доксорубицина наблюдалась у носительниц генотипов 1236TT, 3435TT и 2677TT.
Заключение. Носительство генотипов 1236TT, 3435TT и 267TT может быть сопряжено с увеличением риска развития острой антрациклиновой кардиотоксичности и повышением уровня тропонина I за счет влияния на плазменную концентрацию доксорубицина.

Обоснование

Наиболее часто встречающимся видом злокачественных опухолей среди женщин является рак молочной железы (РМЖ), при этом наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости [1, 2]. Проблема применения химиотерапевтических препаратов обусловлена широким рядом побочных эффектов. В частности, среди побочных эффектов доксорубицина, входящего в режим химиотерапии (ХТ) РМЖ, выделяют кардиотоксичность от бессимптомного повреждения миокарда до развития сердечной недостаточности [3]. Имеются данные о взаимосвязи большего риска развития кардиотоксичности и большей кумулятивной дозы доксорубицина [4]. В клинической практике редко используется лабораторный мониторинг кардиотоксичности, например исследование уровня тропонина, однако его определение может играть важную роль в прогнозировании развития антрациклиновой кардиотоксичности [5]. На вариабельность как терапевтических, так и побочных эффектов лекарственных средств могут влиять индивидуальные генетические особенности пациентов. В нашем исследовании мы определяли связь между полиморфизмами генов, кодирующих белки, принимающих участие в метаболизме доксорубицина, минимальной равновесной концентрацией доксорубицина и уровнем тропонина I у пациенток с РМЖ.

Цель исследования: определение влияния полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2D6, CYP2C19 и ABCB1 на минимальную равновесную концентрацию доксорубицина и уровень тропонина I у пациенток с РМЖ.

Методы

Исследование проводилось на базе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ (Сеченовский университет). Клиническими базами для набора пациенток в исследование являлись отделение противоопухолевой лекарственной терапии УКБ № 4 Сеченовского университета, онкологическое отделение противоопухолевой терапии УКБ № 1 Сеченовского университета, отделение химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена в период с сентября 2020 по январь 2022 г.

Проведение данного исследования одобрено на заседании Локального этического комитета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ (Сеченовский университет) (протокол № 01-20 заседания Локального этического Комитета от 22.01.2020).

Критериями включения пациенток в исследование являлись:

1. Наличие письменного информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

2. Женский пол.

3. Возраст старше 18 лет.

4. Диагноз «Рак молочной железы», установленный с помощью исследования биопсийного материала.

5. Наличие показаний к проведению ХТ в режиме АС (доксорубицин, циклофосфамид).

6. Госпитализация с целью проведения третьего или четвертого курса ХТ.

Критериями невключения пациентов в исследование являлись:

1. Мужской пол.

2. Возраст младше 18 лет.

3. Аллергические реакции на доксорубицин и вспомогательные компоненты в лиофилизате, а также на другие лекарственные средства антрациклинового ряда.

4. Беременность, период лактации.

5. Миелосупрессия (снижение числа клеток крови менее нижней границы референса, установленной в лаборатории: снижение уровня гемоглобина ниже 117 г/л, снижение числа эритроцитов менее 3,8×10¹²/л, лейкоцитов – менее 4×10⁹/л, нейтрофилов – менее 1,5×10⁹/л, тромбоцитов – менее 150×10⁹/л.

6. Нарушение функции печени: увеличение уровня билирубина, печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) более двух норм.

7. Нарушения сердечного ритма.

8. Хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка <50%).

9. Перенесенный инфаркт миокарда.

10. Другие сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации.

Критериями исключения пациентов из исследования являлись:

1. Отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.

2. Наступление беременности, периода лактации.

3. Отмена лечащим врачом назначения доксорубицина.

Схема дизайна исследования представлена на рис. 1.

В исследование были включены 69 пациенток с подтвержденным диагнозом РМЖ с использованием классификации TNM, которые были госпитализированы с целью проведения третьего или четвертого курса ХТ в режиме АС (

Багдасарян А.А., Ших Е.В., Дроздов В.Н.