Влияние препарата Субетта на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования

Актуальность. Основой медикаментозной терапии при сахарном диабете 2 типа (СД2) являются пероральные сахаросни-жающие препараты (ПССП), выбор которых зависит от доминирующей клинической проблемы и индивидуальных целей. Однако, несмотря на значительное пополнение арсенала врачей современными препаратами, не всем пациентам удается достичь оптимального гликемического контроля и сохранить его в течение длительного времени. При неэффективности ПССП лечение дополняют назначением инсулина. Одним из возможных методов достижения индивидуальной цели терапии СД2 является применение лекарственного средства Субетта.
Цель исследования: оценка эффективности и безопасности препарата Субетта у пациентов с отсутствием оптимального контроля СД2 на фоне лечения базальным инсулином в комбинации с метформином и/или препаратом сульфонилмочевины (ПСМ).
Методы. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование проводилось в 17 медицинских центрах Российской Федерации. Эффективность терапии анализировали на основании данных 140 рандомизированных пациентов, у которых гликированный гемоглобин (HbA1c) оставался в пределах 7,0–10,0% на фоне комплексной терапии (базальный инсулин ≥10 ЕД/сут.+метформин и/или ПСМ), проводимой на протяжении ≥3 месяцев до включения в исследование. Пациенты группы Субетта (n=73) в дополнение к комплексной терапии получали исследуемый препарат по 1 таблетке 4 раза в сутки в течение 36 недель, пациенты группы плацебо (n=67) − комплексную терапию плюс плацебо по схеме приема Субетты. Первичной конечной точкой было изменение среднего значения HbA1c через 12, 24 и 36 недель лечения по сравнению с исходным значением. Динамику уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН), показателей 7-точечного профиля самоконтроля глюкозы крови (СКГК), суточных доз инсулина и ПССП, массы тела и индекса массы тела (ИМТ) в течение 36 недель лечения оценивали в качестве вторичных конечных точек.
Результаты. Пациенты обеих групп не имели различий по демографическим, антропометрическим и исходным клиническим характеристикам. По данным Intention-to-Treat-анализа, среднее снижение HbA1c у пациентов группы Субетта через 12, 24 и 36 недель лечения составило -0,53±1,06%, -0,54±1,00% и -0,54±1,11%, что достоверно отличалось от такового группы плацебо (-0,01±1,06%, -0,07±1,19% и +0,15±1,07%; p=0,0096, p=0,0107 и p=0,0009 соответственно). Целевых значений HbA1c через 36 недель достигли 19,2% пациентов группы Субетта (против 4,5% в группе плацебо; р=0,009). Результаты Per Protocol-анализа показали еще более значимое снижение HbA1c по сравнению с плацебо-терапией: -0,70±1,04%, -0,65±1,04% и -0,70±1,13% против +0,03±1,09%, -0,07±1,21% и +0,15±1,07% (р=0,0006, p=0,0056 и p=0,0003 соответственно). ГПН через 4 недели применения Субетты снизилась на -0,5±2,6 ммоль/л (против -0,1±3,2 ммоль/л в группе плацебо; p=0,3362) и оставалась на стабильном уровне последующие 24 недели. В группе плацебо уровень ГПН, напротив, повысился: +0,9±4.1 ммоль/л через 24 недели (р=0,2778) и +1,0±3,7 ммоль/л через 36 недель (p=0,2778). Через 36 недель лечения Субеттой отмечена тенденция к снижению постпрандиальной гликемии (по данным 7-точечного профиля СКГК), доз базального инсулина (-0,9±2,4 МЕ/сут против +3,5±9,5 МЕ/сут в группе плацебо; р=0,0605) и ИМТ (-0,04±0,78 кг/м2 против +0,14±1,33 кг/м2 в группе плацебо; р=0,3410). Зарегистрировано два эпизода симптоматических дневных гипогликемий в группе Субетта и восемь ‒ в группе плацебо. Не выявлено ни одного случая тяжелой гипогликемии. Препарат Субетта не оказывал отрицательного влияния на показатели жизненно важных функций участников исследования. Всего отмечено 49 нежелательных явлений (НЯ) у 23 (30,3%) пациентов группы Субетты и 39 НЯ у 25 (34,7%) участников группы плацебо. Число пациентов с НЯ, а также НЯ, имевших отношение к тому или иному коду MedDRA (Медицинский словарь терминологии регуляторной деятельности), не различалось между двумя группами (р=0,60). Распределение НЯ в зависимости от степени тяжести (p=0,419) и достоверности причинно-следственной связи с препаратом (p=0,166) не различалось в двух группах. Не зарегистрировано ни одного НЯ, достоверно связанного с исследуемым препаратом. Биохимический анализ крови, общеклинические анализы крови и мочи не выявили клинически значимых отклонений и различий в обеих группах через 12, 24 и 36 недель лечения. Показатели комплаентности были близкими к 100% в двух группах.
Заключение. Сочетание препарата Субетта с базальным инсулином и ПССП (метформином и/или ПСМ) является рациональной комбинацией при СД2. У пациентов с отсутствием контроля СД2 на фоне базального инсулина и ПССП в течение ≥3 месяцев включение препарата Субетта приводит к значимой оптимизации гликемического контроля. Достигнутый за 12 недель уровень HbA1c остается стабильным в последующие 24 недели лечения. Терапевтическая эффективность препарата сочетается с хорошим профилем безопасности и высоким уровнем приверженности пациентов к терапии.

Введение

Глобальная распространенность сахарного диабета (СД), по данным Международной диабетической федерации, в 2019 г. составила 9,3% (463 млн человек) [1, 2]. В России, по результатам исследования NATION, число лиц с СД составляет около 6% населения страны [3]. На долю СД2 приходится более 90% случаев диабета. Хроническая гипергликемия при СД ассоциируется с сосудистыми поражениями почек, глаз, сердца, мозга, нижних конечностей – главной причиной инвалидизации и смертности больных СД [4, 5].

Основой медикаментозной терапии при СД2 служат пероральные сахаро-снижающие препараты (ПССП), выбор которых зависит от доминирующей клинической проблемы и индивидуальных целей [3, 6, 7]. Однако, несмотря на значительное пополнение арсенала врачей современными препаратами, не всем пациентам удается достичь оптимального гликемического контроля и сохранить его в течение длительного времени. При неэффективности ПССП лечение дополняют назначением инсулина [3, 6–8].

Одним из возможных методов достижения индивидуальной цели терапии СД2 является применение лекарственного средства Субетта (НПФ «Материа Медика Холдинг»). Это комплексный препарат, созданный на основе технологически обработанных антител (сверхвысокие разведения) к β-субъединице рецептора инсулина (анти-rINS) и антител к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS). Анти-rINS повышают чувствительность рецепторов к эндо- и экзогенному инсулину. Анти-еNOS стимулируют продукцию оксида азота, оказывают эндотелиопротективное действие. Совместное применение двух компонентов сопровождается синергическим действием, что позволяет достигать наилучшего результата лечения. Механизм действия и основные клинические эффекты препарата описаны ранее [9–14].

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности препарата Субетта для пациентов с отсутствием оптимального контроля СД2 на фоне лечения базальным инсулином в комбинации с метформином и/или препаратом сульфонилмочевины (ПСМ).

Методы

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование проводилось в 17 медицинских центрах Российской Федерации с мая 2013 по июнь 2016 г. в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики, Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации и нормативными требованиями. Протокол исследования одобрен локальными и национальным советами по этике, зарегистрирован в Министерстве здравоохранения РФ (разрешение № 41 от 13.06.2012) и в Международной базе ClinicalTrials.gov (NCT01868646).

В исследование отобрали 190 пациентов, у которых гликированный гемоглобин (HbA1c) оставался в пределах 7,0–10,0% на фоне комплексной терапии (базальный инсулин ≥10 ЕД/сут+метформин и/или ПСМ), проводимой в соответствии со стандартами лечения на протяжении ≥3 месяцев до включения в исследование. Перед началом скрининговых процедур пациенты подписали форму информированного согласия.

Пациентов не включали в исследование, если у них имелись острые осложнения СД в течение предшествовавших 3 месяцев, клинически значимые микро- и макроангиопатии, тяжелая сопутствовавшая патология в стадии декомпенсации/обострения, злокачественные новообразования, панкреатэктомия, трансплантация почек, бариатрические хирургические операции в анамнезе, беременность, кормление грудью.

В течение 2 недель скрининга проводили оценку состояния пациента, сбор жалоб и анамнеза, осмотр окулиста, лабораторные исследования (HbA1c, глюкоза плазмы натощак [ГПН], С-пептид, скорость клубочковой фильтрации, микроальбуминурия, биохимический и общий анализы крови, анализ мочи).

Все пациенты были обеспечены индивидуальными калиброванными по плазме глюкометрами «Рош» и тест-полосками для самоконтроля глюкозы крови (СКГК) с целью оценки 7-точечного гликемического профиля (3 измерения перед едой и 3 измерения через 2 часа после еды утром, в обед и вечером, одно измерение в 03.00) и частоты гипогликемических состояний.

По результатам скрининга выяснено, что 42 пациента не соответствовали критериям включения либо у них присутствовали критерии исключения. 148 пациентов с помощью автоматизированной интерактивной системы, основанной на генераторе случайных цифр, были рандомизированы в 2 группы.

Пациенты 1-й группы (группа Субетты, n=76) в дополнение к комплексной терапии (базальный инсулин ≥10 ЕД/сут+метформин и/или ПСМ) получали исследуемый препарат по следующей схеме: 1 таблетка на прием 4 раза в день (не во время приема пищи) в течение 36 недель. Пациенты 2-й группы (группа плацебо, n=72) получали комплексную терапию+плацебо по схеме приема Субетты.

Таблетки плацебо и Субетты имели одинаковый вид и органолептические свойства. Исследуемый препарат поставлялся в коробках, пачках и упаковках, не несущих информации о действующем веществе. Пациенты, исследователи, сотрудники исследовательских центров и команда спонсора проекта не были информированы о назначенной терапии (Субетта или плацебо) до завершения исследования и закрытия базы данных.

В течение исслед...

А.М. Мкртумян, С.В. Воробьев, А.Р. Волкова, Н.В. Ворохобина