Влияние пространственно-временного распределения концентрации имипрамина вблизи кровеносных сосудов на энергетическое обеспечение нейронов

Имипрамин является хорошо известным представителем класса трициклических антидепрессантов. Наряду с основным эффектом, ранее экспериментально показаны его разобщающее и ингибирующее действия на уровне окислительного фосфорилирования в митохондриях. В то же время отмечается его положительный эффект на биоэнергетику нейронов при введении препарата in vivo, а также наличие у него антиоксидантных свойств. Представлены результаты работы, объясняющие этот парадокс. Показано, что высокие значения содержания имипрамина локализованы вблизи стенок кровеносных сосудов, что уменьшает область, повергающуюся его негативному воздействию. Данное свойство градиентов в случае наличия активного сукцинат-зависимого дыхания и высокого уровня гликолиза (достигаемых в частности при нейропротекции со стороны аминокислоты глицин) позволяет объяснить парадоксальный эффект имипрамина на окислительное фосфорилирование в митохондриях нейронов.

Введение

Депрессия – одно из наиболее часто встречающихся расстройств сознания у пациентов, оказывает существенное негативное влияние на качество жизни, течение соматических заболеваний и когнитивные функции [1, 2]. Патофизиология депрессии многообразна и включает изменения в моноаминергической передаче мозга, нарушения работы нейротрансмиттерных рецепторов, снижение содержания нейротрофических факторов, повышение содержания провоспалительных цитокинов, оксида азота, а также нарастание окислительного стресса [3, 4]. Многие из упомянутых выше процессов напрямую связаны с состоянием метаболизма и уровнем окислительного фосфорилирования в митохондриях нейронов. Поэтому представляется обоснованным рассматривать повреждение данных органелл как одно из определяющих в формировании и развитии нейродегенеративных изменений мозга.

В многочисленных клинических и биомедицинских исследованиях показано, что нарушения функций митохондрий представляют собой важную составляющую патогенетических процессов на молекулярном уровне при таких психических заболеваниях, как депрессия, биполярные расстройства, шизофрения, психозы, тревожные и пограничные состояния [4, 5].

Медикаментозное лечение пациентов, страдающих вышеупомянутыми заболеваниями, должно приводить к улучшению состояния митохондриального окислительного фосфорилирования. Данный подход уже рассматривается как возможное направление создания новых психотропных лекарственных средств [7]. Необходимо отметить, что применение трициклических антидепрессантов в модельных системах in vitro приводит к разобщению митохондрий и ингибированию первого ферментного комплекса дыхательной цепи [8, 9]. В то же время длительный прием препаратов in vivo может сопровождаться улучшением биоэнергетических параметров выделенных образцов митохондрий [10], а также проявлением антиоксидантного эффекта [11], что звучит парадоксально, если учитывать специфическое усиление производства активных форм ки...

Я.Р. Нарциссов, В.С. Копылова, С.Е. Бороновский, Е.В. Машковцева