Влияние противоэпилептических лекарственных препаратов на уровень стероидных гормонов

Эпилепсия представляет собой одно из самых распространенных неврологических заболеваний в мире, которым страдают около 50 млн человек всех возрастов по всему миру, по данным Всемирной организации здравоохранения. Значительное число пациентов с данным заболеванием - женщины репродуктивного возраста. Известно, что противоэпилептические препараты влияют на уровни стероидных гормонов. Данная проблема мало изучена, а появление новых противоэпилептических препаратов в практике требует дальнейшего углубленного изучения.

Введение

Эпилепсия и противоэпилептические препараты (ПЭП) могут комплексно воздействовать на репродуктивную систему, приводя к снижению фертильности как у женщин, так и у мужчин, а также вызывая различные эндокринные расстройства [1]. В настоящее время ПЭП используются не только для лечения эпилепсии, но и при следующих заболеваниях: невропатическая боль и фибромиалгия, мигрень, тревожные и биполярные расстройства, шизофрения, эссенциальный тремор [2]. Известно, что ПЭП имеют ряд побочных эффектов на эндокринную систему, влияя на метаболизм половых гормонов посредством индукции или ингибирования микросомальных ферментов печени (см. таблицу) [1].

Система цитохрома P-450 (CYP) представляет суперсемейство гемопротеинов, состоящих из белка с ковалентно связанным гемом, обеспечивающим присоединение кислорода. Эти соединения повсеместно встречаются у животных, растений, грибов и бактерий. У млекопитающих ферменты CYP присутствуют во всех тканях с наибольшей концентрацией в печени и тонком кишечнике. Эти мембраносвязанные белки, которые имеются в большом количестве в микросомах фракции печени, играют решающую роль в метаболизме чужеродных соединений, в т.ч. лекарственных средств. CYP также присутствуют во внутренних мембранах митохондрий стероидогенных тканей, таких как кора надпочечников, яички, яичники, молочная железа и плацента, участвуют в синтезе и деградация эндогенных стероидных гормонов [3].

ПЭП классифицируются по принципу их действия [4]:

1. Средства, блокирующие Na+ каналы: дифенин, ламотриджин, топирамат, карбамазепин, натрия вальпроат.

2. Средства, блокирующие Ca2+ Т-типа: этосуксимид, триметин, натрия вальпроат.

3. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему: бензодиазепины, фенобарбитал, натрия вальпроат, вигабатрин, тиагабин.

4. Средства, понижающие активность глутаматергической системы: ламотриджин, топирамат.

Из данной классификации понятно, что некоторые препараты могут иметь несколько механизмов действия. Кроме того, ПЭП могут по-разному взаимодействовать с ферментами печени, тем самым влияя на метаболизм половых гормонов.

В зависимости от этого ПЭП подразделяются на несколько групп.

1. Фермент-индуцирующие препараты: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон являются индукторами ферментов широкого спектра действия, поскольку они стимулируют активность многих ферментов цитохрома Р-450 (CYP), а также уридин-глюкуронилтрансфераз (УГТ) и эпоксидгидролазы. Окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, фелбамат, руфинамид, топирамат (в дозах >200 мг/сут/) обладают более слабыми фермент-индуцирующими свойствами и могут стимулировать более ограниченный диапазон CYP и/или УГТ изоферментов [5].

2. Фермент-ингибирующие препараты: среди часто используемых ПЭП вальпроевая кислота может считаться ингибитором ферментов широкого спектра действия, поскольку она ингибирует активность ферментов UGT (UGT1A4 и UGT2B7), а также CYP2C9 и в меньшей степени CYP2C19 и CYP3A4 [5].

3. Неэнзиминдуцирующие препараты: бензодиазепины, габапентин, леветирацетам, ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, зонизамид, прегабалин, лакозамид, клобазам, топирамат в дозе менее 200 мг/сут. Эти препараты не метаболизируются системой цитохрома P-450 [6].

Метаболизм половых гормонов происходит в два этапа: первый включает окисление, восстановление, гидролиз; второй включает глюкуронирование, ацетилирование, присоединение глутатиона. Трансформация концентрации ключевых ферментов изменяет скорость метаболизма половых гормонов. Реакции первого этапа протекают с помощью группы изоферментов цитохрома Р-450 (CYP450). Таким, понимание данных процессов необходимо для оценки влияния ПЭП на процесс метаболизма половых гормонов путем индукции экспрессии генов семейства CYP [7].

Фермент-индуцирующие препараты

Предположение, что изменение уровней половых гормонов в сыворотке крови женщин, страд...

Ерохина А.М., Казначеева Т.В., Адамян Л.В.