Влияние терапии иммунно-воспалительных ревматических заболеваний на репродуктивную функцию

Цель. Провести систематический анализ данных, имеющихся в мировой литературе, относительно влияния различных групп препаратов, применяемых при терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ), на состояние женской и мужской репродуктивной системы, а также методов сохранения репродуктивной функции у данного контингента больных.
Материалы и методы. В обзор включены отечественные и зарубежные публикации системы Pubmed по данной теме за 2010–2020 гг.
Результаты. Проанализированы литературные данные о влиянии таких препаратов, как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), циклофосфамид (ЦФ), метотрексат (МТ), микофенолата мофетил (ММФ), азатиоприн (АЗА), сульфасалазин (ССЗ), гидроксихлорохин (ГХ), лефлуномид и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) на состояние женской и мужской репродуктивной системы. Для части препаратов изучено возможное тератогенное воздействие при их применении во время беременности. Также проанализировано применение методик сохранения репродуктивной функции у больных с ИВРЗ.
Заключение. Единственным препаратом, отрицательное влияние которого на женскую и мужскую репродуктивную функцию достоверно доказано, является ЦФ. Обсуждается отрицательное влияние МТ и ингибитора фактора некроза опухоли альфа на состояние мужской репродуктивной системы; а также тератогенное воздействие ММФ и лефлуномида во время беременности. Влияние других групп препаратов остается спорным и требует дальнейшего исследования. Вопрос разработки и внедрения в клиническую практику индивидуальных подходов к сохранению репродуктивной функции у данного контингента больных также требует дальнейшего изучения.

Аутоиммунные заболевания являются обширной гетерогенной группой заболеваний, развивающихся вследствие нарушения иммунной реактивности организма. К аутоиммунным заболеваниям относят иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ). В основе их патогенеза лежит патологическое иммуноспецифическое образование комплексов антиген–антитело, способных приводить к повреждению различных тканей организма. Среди ИВРЗ выделяют около 100 нозологий, а наибольшую распространенность представляют такие заболевания, как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ) и спондилоартриты [1]. Течение ряда ИВРЗ способно оказывать негативное воздействие на мужскую и женскую фертильность. Зачастую ИВРЗ развиваются у молодых женщин, что обусловлено влиянием женских половых гормонов на развитие аутоиммунных процессов [2]. В связи с этим отрицательное воздействие данной группы заболеваний на репродуктивную функцию наиболее изучено у женщин. Так, репродуктивные проблемы пациенток с РА наиболее часто проявляются наличием первичного и вторичного бесплодия (на фоне уже имеющегося заболевания), а для больных СКВ характерно невынашивание беременности, а именно самопроизвольное ее прерывание на разных сроках гестации [3].

Важным аспектом в вопросе репродуктивного здоровья пациентов с ИВРЗ является влияние терапии основного заболевания. Цитотоксические препараты наиболее часто применяются при лечении онкологических больных, однако препараты данной группы также нередко используются и при ИВРЗ [4]. Хроническое волнообразное течение аутоиммунных процессов с тяжелыми системными обострениями диктует необходимость назначения лекарственных препаратов, обладающих гонадотоксичной активностью у женщин репродуктивного возраста, нередко при ювенильном начале заболевания. При этом определенные препараты могут применяться годами или даже десятилетиями, достигая больших кумулятивных доз [5]. В то время как механизмы влияния отдельных препаратов на репродуктивную систему достаточно изучены, воздействие большинства из них является спорным и требует дальнейшего изучения.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой неселективные или селективные ингибиторы циклооксигеназы 1 и 2 типа (ЦОГ1 и ЦОГ2). Препараты данной группы наиболее часто используются при ИВРЗ, в основном в качестве противовоспалительной терапии при аутоиммунных артропатиях. Следует отметить, что применение НПВП может быть очень длительным и достигать высоких кумулятивных доз. Нередко пациенты самостоятельно меняют частоту приема и дозировку данных препаратов. Прием определенных доз НПВП ингибирует синтез простагландинов и препятствует разрыву стенки преовуляторного фолликула и высвобождению ооцита. Данный патологический процесс известен как синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула (ЛНФ). В ходе исследования, в котором приняли участие здоровые женщины и пациентки с воспалительными артропатиями, было показано, что синдром ЛНФ значительно чаще встречался среди женщин с соматической патологией (от 50 до 100%). Было установлено, что все пациентки этой группы получали высокие дозы диклофенака натрия, напроксена, индометацина, мелоксикама, пироксикама или рофекоксиба в преовуляторной фазе цикла. В исследовании Micu еt al. приняли участие 14 пациенток с ИВРЗ, 29 пациенток с невоспалительными заболеваниями опорно-двигательного аппарата и 449 соматически здоровых женщин. Синдром ЛНФ превалировал в группе пациенток, получавших НПВП, – 35,6%, тогда как его распространенность среди женщин контрольной группы составила лишь 3,4% [6]. Интересно отметить, что среди пациенток, получавших НПВП, частота развития синдрома была значительно выше у тех, кто получал селективный ингибитор ЦОГ2 – эторикоксиб, в отличие от неселективных ингибиторов ЦОГ, таких как диклофенак натрия, ибупрофен или кетопрофен [7]. Также существуют данные об отрицательном влиянии НПВП на процессы децидуализации и имплантации эмбриона в полость матки [8].

Имеющиеся данные о влиянии НПВП на функцию гонад у мужчин ограничены. В одном исследовании 1376 мужчин с нормальными показателями спермограммы, которые принимали НПВП не менее 6 месяцев, наблюдалось дозозависимое уменьшение объема спермы, концентрации сперматозоидов, снижение их качества и подвижности [9]. В других исследованиях были изучены эффекты различных фармакологических доз парацетамола, аспирина и индометацина на тестикулярные клетки взрослого человека. Несмотря на то что данные лекарственные препараты вызывали как антиандрогенные, так и антипростагландиновые эффекты в клетках яичка, они практически не оказывали влияния на продукцию β-ингибина в тестикулярных клетках [10]. Представление о влиянии НПВП на фертильность мужчин с ревматическими заболеваниями остается противоречивым.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды (ГК) по длительности действия делятся на препараты короткого и среднего действия. В части исследований предполагается отрицательное влияние высоких доз ГК на функци...

Власова Г.А., Перминова С.Г., Кошелева Н.М., Веюкова М.А.