Влияние терапии селективным модулятором прогестероновых рецепторов на синтез факторов, регулирующих апоптоз и протеолиз, в миоматозных узлах пациенток с лейомиомой больших размеров

Цель исследования. Определить молекулярные механизмы воздействия in vivo улипристала ацетата на апоптоз клеток миоматозных узлов и протеолиз компонентов экстрацеллюлярного матрикса, а также выявить особенности ответа опухолевых клеток на препарат при различной клинической эффективности терапии улипристала ацетатом
Материал и методы. Обследованы 32 женщины с лейомиомой матки (17 пациенток без предоперационной подготовки, 15 женщин получали в предоперационном периоде в течение 3 месяцев 5 мг улипристала ацетата ежедневно). В биоптатах миометрия и миоматозных узлов определяли уровень экспрессии мРНК XIAP, PPARγ, PTEN и MMP-2 методом ПЦР.
Результаты. В миоматозных узлах пациенток без медикаментозного лечения выявлено усиление экспрессии мРНК XIAP, PPARγ, PTEN и ММР-2 по сравнению с показателями миометрия. После лечения улипристала ацетатом в лейомиомах снижался синтез XIAP, ММР-2 и повышалась экспрессия мРНК PPARγ по сравнению с показателями женщин без лечения. Уменьшение размеров узлов под влиянием улипристала ацетата ассоциировалось с максимально высокими показателями синтеза в опухоли PPARγ, PTEN.
Заключение. Уменьшение размеров лейомиомы матки под действием улипристала ацетата происходит в результате индукции апоптоза в опухоли за счет усиления синтеза проапоптотических факторов PPARγ и PTEN.

Лейомиома матки, представляющая собой гормонально-зависимую доброкачественную опухоль миометрия, относится к наиболее распространенным гинекологическим заболеваниям и диагностируется у 20–40% всех женщин репродуктивного возраста [1]. Обильные менструальные кровотечения, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом и нарушениями репродуктивной функции, существенно снижают качество жизни пациенток с лейомиомой [2, 3]. До сих пор наиболее распространенным методом лечения пациенток с лейомиомой матки больших размеров является хирургический метод. Однако в последние годы лейомиома матки все чаще диагностируется у молодых женщин с нереализованной репродуктивной функцией, что диктует необходимость разработки медикаментозных методов лечения миомы матки, направленных на сохранение репродуктивного потенциала пациенток.

В настоящее время большинство медикаментозных препаратов используется для симптоматического лечения миомы матки малых размеров, и только небольшое число препаратов оказывает прямое воздействие на рост лейомиомы матки [4]. К таким препаратам относятся селективные модуляторы прогестероновых рецепторов, или SPRMs. Из препаратов этой группы в последние годы интенсивно изучается улипристала ацетат, который с февраля 2012 г. был одобрен для использования в странах Европы в качестве препарата предоперационной подготовки пациенток с лейомиомой матки. Результаты международных многоцентровых исследований показали, что лечение улипристала ацетатом приводит к снижению объема маточных кровотечений, развитию аменореи и уменьшению размера миоматозных узлов [5, 6]. Дальнейшие исследования подтвердили клиническую эффективность применения улипристала ацетата в предоперационном периоде для лечения умеренных и тяжелых симптомов миомы матки [7], а также для предоперационной подготовки пациенток с простой и пролиферирующей лейомиомой [8].

При изучении механизмов влияния улипристала ацетата на лейомиому матки было выявлено антипролиферативное, проапоптотическое и антифиброзноедействие препарата in vitro в отношении клеток миоматозных узлов [4]. В исследованиях in vivo также было показано, что уменьшение размеров лейомиом ассоциировано с активацией апоптоза и снижением пролиферативной и митотической активности клеток опухоли [9]. Однако пока еще нет единого мнения о том, какие молекулярные механизмы активации апоптоза включаются под влиянием улипристала ацетата. Сообщалось об усилении активности каспазы-3 при отсутствии изменений в экспрессии Bcl-2 в ткани миомы матки под действием SPRMs [9, 10], тогда как в работе других авторов изменений в экспрессии каспазы-3 в миоматозных узлах пациенток, получавших улипристала ацетат, выявлено не было [11]. Известно, что рост лейомиомы обусловлен не только усилением клеточной пролиферации, но зависит также от интенсивности продукции компонентов экстрацеллюлярного матрикса и его ремоделирования [12]. Проведенные исследования показали, что SPRMs влияют на активность процессов тканевого протеолиза в миоматозных узлах, усиливая экспрессию ферментов из семейства матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов клетками миомы in vitro [13]. Но пока еще не изучено, в какой мере эти изменения связаны с уменьшением размеров миоматозных узлов под действием SPRMs.

Целью нашего исследования было определить молекулярные механизмы воздействия in vivo улипристала ацетата на апоптоз клеток миоматозных узлов и протеолиз компонентов экстрацеллюлярного матрикса, а также выявить особенности ответа опухолевых клеток на препарат при различной клинической эффективности терапии улипристала ацетатом.

Материал и методы исследования

Исследования проводились на базе гинекологической клиники ФГБУ ИвНИИ МиД им. В.Н. Городкова Минздрава России. В исследование были включены 32 женщины в возрасте 27–46 лет с лейомиомой матки. 17 из 32 женщин проводили оперативное лечение лейомиомы матки лапароскопическим доступом без предоперационной подготовки (группа сравнения). 15 женщин, которым планировалось провести органосохраняющее хирургическое лечение, прошли курс предоперационной подготовки, получая в течение 3 месяцев 5 мг улипристала ацетата ежедневно (основная группа). Всем пациенткам основной группы до и после курса терапии...

Малышкина А.И., Воронин Д.Н., Анциферова Ю.С., Нагорный С.Н., Кирсанов А.Н.