Влияние заместительной гормональной терапии эстрадиолом в криопротоколах на метаболизм эстрогенов у женщин с различными полиморфизмами гена катехол-О-метилтрансферазы

Цель: Сравнить содержание метаболитов эстрадиола в моче женщин с различными полиморфизмами гена COMT rs4680, которым проводился криоперенос эмбриона в естественном овуляторном цикле и «длинном» протоколе на агонистах гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) с заместительной гормональной терапией (ЗГТ).
Материалы и методы: Проанализировано 28 циклов ВРТ с витрифицированным эмбрионом, в каждом из которых у женщины оценивали уровень метаболитов эстрона и эстрадиола в моче и полиморфизм гена COMT rs4680. Проводили УЗ-мониторинг эндометрия и биохимический мониторинг уровня эстрогена и прогестерона в сыворотке крови. Оценивали уровни гидрокси- и метоксиэстрона и эстрадиола в моче женщин в криопротоколах вспомогательной репродуктивной терапии в зависимости от полиморфизма гена COMT rs4680. Провели сравнительный анализ показателей в зависимости от типа криопротокола (в овуляторном цикле с гестагенами или с применением ЗГТ на фоне агонистов ГнРГ с использованием 0,1% трансдермального геля с эстрадиолом, «длинный» протокол).
Результаты: Показано, что полиморфизм GG гена COMT сопряжен с более высоким уровнем метоксилированных форм эстрогенов в моче по сравнению с таковым у носительниц полиморфизмов АА и GA гена COMT. Выявлено, что у носительниц полиморфизма АА в «длинном» протоколе показатели метоксилирования эстрогенов лучше таковых у женщин в овуляторном цикле, судя по содержанию безопасных метоксиформ в моче пациенток. Не выявлено увеличения проонкогенных гидроксилированных форм эстрогенов у женщин, проходивших лечение в «длинном» протоколе с ЗГТ.
Заключение: Уровень образования метоксилированных форм эстрогенов сопряжен с полиморфизмом гена COMT: с вариантами АА и GA ассоциирован более низкий уровень метоксиформ. При этом ни один из полиморфных вариантов не сопряжен с увеличением потенциально опасных продуктов метаболизма эстрогена у женщин, проходивших лечение в «длинном» протоколе. Таким образом, криопротокол с агонистами ГнРГ в сочетании с применением трансдермального эстрадиола (гель 0,1%) не сопровождается ростом проонкогенных метаболитов эстрогенов и не приводит к повышению онкологических рисков в программах ВРТ в сравнении с переносом эмбриона в овуляторном цикле.

Современные подходы в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) – это высокая частота циклов с витрифицированным эмбрионом, и практикующий врач сталкивается с вопросом выбора вида криопротокола [1–4]. С одной стороны, перенос эмбриона в овуляторном цикле, когда рост эндометрия происходит за счет работы доминантного фолликула, будет предпочтителен для пациентки из-за меньшей гормональной нагрузки и обеспечит приверженность лечению. С другой стороны, с увеличением доли пациенток, планирующих криоперенос, в старшем репродуктивном возрасте повышается частота гинекологических заболеваний: миома матки, наружный генитальный эндометриоз, гиперплазия эндометрия, фолликулярные кисты яичников требуют медикаментозной коррекции [5–7]. В таких случаях применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) перед криопереносом снижает негативное влияние перечисленных заболеваний на имплантацию, но рост эндометрия далее может быть обеспечен только приемом препаратов эстрогена. Метаболизм эстрогена связан с работой фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) [8]. Полиморфизм GG детерминирует синтез фермента с более высокой активностью, который обеспечивает метилирование гидроксиформ эстрогенов и переводит их в безопасные метоксиформы. Полиморфизмы GA и AA связаны с меньшей активностью этого фермента [9]. У носительниц этих вариантов может происходить накопление гидроксиформ эстрогенов, и есть вероятность повышения риска образования хинонов, имеющих негативное влияние на ДНК [10]. Оценить уровень метилирования эстрогенов можно по соотношению этих метаболитов в моче. Наше исследование впервые оценивает уровни эстрогенов в крови и уровни метаболитов в моче на их пиковой концентрации в цикле криопереноса с учетом генетического полиморфизма фермента, осуществляющего метилирование и детоксикацию метаболитов эстрогена.

Цель исследования: сравнить содержание метаболитов эстрадиола в моче женщин с различными полиморфизмами гена COMT rs4680, которым проводилось ЭКО с витрифицированным эмбрионом в овуляторном цикле и «длинном» протоколе с заместительной гормональной терапией (ЗГТ).

Материалы и методы

В исследование включены 28 протоколов ЭКО с витрифицированным эмбрионом, из них 11 – в овуляторном цикле (ОЦ) с гестагенной поддерж­кой, 17 – в «длинном» протоколе с ЗГТ. Протокол в ОЦ включал ультразвуковой (УЗ) мониторинг овуляторного цикла с использованием триггера овуляции (Овитрель 6500 п/к или ХГЧ 5000 в/м) при наличии фолликула 17–18 мм; старт приема препарата дидрогестерона через 37 ч в дозировке 10 мг 3 раза в сутки, перенос эмбриона проводили через 124–125 ч от действия прогестерона. «Длинный» протокол применяли у пациенток с рецидивирующей гиперплазией эндометрия в анамнезе, аденомиозом II–III степени и ранними овуляциями в естественном цикле. Циклу криопереноса предшествовало назначение агониста ГнРГ с 17–19-го дня цикла (Диферелин 3,75 мг). Старт препаратов эстрогена (Дивигель по 1 г 2 раза на кожу) проводился после УЗ-контроля через 3–6 недель действия агониста ГнРГ. Далее также проводился мониторинг роста эндометрия и назначался препарат прогестерона (Дюфастон по 10 мг 3 раза в сутки или Утрожестан по 200 мг 3 раза во влагалище) при наличии эндометрия более 8 мм, перенос эмбриона проводили через 124–125 часов действия препарата.

Все пациентки получали прегравидарную подготовку согласно рекомендациям клинического протокола МАРС 2021 и были обследованы в соответ­ствии с Приказом №803н. Проводился гормональный мониторинг цикла ЭКО в двух точках исследования. Точка 1 в первом протоколе – в день введения триггера овуляции, в «длинном» – в день назначения препарата прогестерона, что соответст...

Квашнина Е.В., Тутаков М.А., Вахлова О.С., Томина Е.В., Шилова Н.В.