Влияют ли половые контакты в цикле ЭКО/ИКСИ на толщину эндометрия при наличии иммуногормональных маркеров стресса в семенной плазме?

Стресс у мужчин может приводить к изменениям концентрации иммунологических и гормональных факторов в семенной плазме (СП), которые, попадая в репродуктивный тракт женщины при половых контактах, могут влиять на формирование эндометрия.
Цель: Оценка зависимости толщины эндометрия, сформированного на фоне половых контактов в пролиферативную фазу цикла ЭКО/ИКСИ, от содержания в СП половых партнеров иммунологических и эндокринных маркеров стресса.
Материалы и методы: В проспективное исследование были включены супружеские пары с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, имевшие половые контакты в цикле ЭКО/ИКСИ, дополненные интравагинальным введением СП в день трансвагинальной пункции (n=71). В ретроспективное пилотное исследование были включены 2 группы пациентов с наступившей беременностью (группа 1, n=7) и отсутствием беременности (группа 2, n=9), сопоставимые по клинико-демографическим и лабораторным показателям, но различающиеся по содержанию иммуногормональных маркеров стресса в СП у половых партнеров. Группы были сформированы на основании данных о содержании в СП цитокинов IL-18 и IL-1β, стероидных гормонов, их предшественников и метаболитов. Толщину эндометрия оценивали с помощью трансвагинального ультразвукового сканирования в день введения триггера овуляции. Содержание цитокинов в СП оценивали с помощью метода проточной цитофлуорометрии и флуоресцентных микросфер с использованием технологии FlowCytomix. Концентрацию и общее количество стероидов в семенной плазме определяли с помощью комбинации высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии.
Результаты. В проспективном и ретроспективном исследованиях была выявлена сниженная толщина эндометрия в группе пациентов с повышенным содержанием иммуноэндокринных маркеров стресса в СП. Была установлена негативная корреляция между толщиной эндометрия и содержанием и/или общим количеством в СП 17-α-гидроксипрегненолона, тестостерона, прогестерона и цитокинов IL-18, IL-1β. Соотношение кортизол/ДГЭА было положительно ассоциировано с толщиной эндометрия.
Заключение: Полученные данные согласуются с предположением о том, что связанное со стрессом повышение содержания иммунологических и гормональных факторов в СП, поступающей в репродуктивный тракт женщины при половых контактах в цикле ЭКО/ИКСИ, может негативно влиять на морфофункциональное состояние эндометрия. Для подтверждения причинно-следственной связи между составом СП и состоянием женского репродуктивного тракта необходимы дополнительные исследования.

На сегодняшний день одним из основных и наиболее эффективных методов лечения бесплодия является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Несмотря на усовершенствование эмбрио­нального этапа программы ЭКО, позволяющего выбрать для переноса в полость матки эмбрионы высокого качества, частота наступления беременности при переносе эмбрионов остается достаточно низкой, составляя, по данным Европейской ассоциации мониторинга ЭКО в 2017 г., 34,6% для ЭКО и 33,5% для интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ) [1].

Ведущую роль в процессе имплантации играет рецептивность эндометрия, которая зависит от морфофункциональных характеристик эндометрия, формируемого благодаря динамическому взаимодействию множества эндокринных и иммунологических факторов [2]. Присутствие в семенной плазме (СП) широкого спектра стероидных гормонов, нейромедиаторов, цитокинов и факторов роста свидетельствует о потенциальной роли СП в регуляции динамического ремоделирования эндометрия в течение каждого менструального цикла [3]. В многочисленных исследованиях in vitro было установлено, что СП человека активирует ряд транскрипционных регуляторных путей, лежащих в основе децидуализации – морфологических и функциональных изменений клеток эндометрия во время секреторной фазы цикла, играющих ключевую роль в имплантации эмбриона [4–7].

В связи с этим неоднократно предпринимались попытки использования СП в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Однако результаты, полученные при использовании искусственного введения СП в репродуктивный тракт женщины во время процедур ЭКО/ИКСИ, противоречивы. Сообщалось как об увеличении частоты имплантации [8, 9], так и об отсутствии эффекта [10, 11]. В ряде работ выявлялась статистически недостоверная тенденция к увеличению частоты наступления беременности [12–14]. В раннем исследовании сообщалось о повышении частоты наступления беременности при половых контактах при переносе гамет в фаллопиеву трубу [15], однако подтвердить эффект половых контактов в программе ЭКО/ИКСИ не удалось [16, 17].

В Кокрейновском обзоре сделан вывод о низком уровне доказательности работ, утверждающих, что применение СП в цикле ЭКО/ИКСИ может увеличивать частоту наступления беременности [18].

Главной причиной негативных результатов трансляционных исследований может быть различный состав СП, использованной в экспериментальных работах и при клинических испытаниях. Данные о благоприятном влиянии СП на имплантацию эмбрионов были получены в исследованиях на животных [3] или при культивировании in vitro клеток эндометрия человека в присутствии СП здоровых и/или фертильных доноров [4–7]. В то же время в программах ВРТ использовалась СП пациентов, состоящих в бесплодном браке. Очевидно, что иммуногормональный профиль СП пациентов, включенных в программу ЭКО/ИКСИ, может быть изменен под воздействием стресса и других неблагоприятных факторов.

Стресс – это состояние организма, характеризующееся активацией адаптационных нейроиммуноэндокринных реакций в ответ на воздействие различных факторов (физических или психологических). Многочисленные исследования показали, что как женщины, так и их половые партнеры, участвующие в программах ВРТ, могут испытывать стресс, связанный с бесплодием и/или лечением бесплодия [19–23].

Важнейшими стресс-реализующими системами организма являются гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система (ГГАКС) и симпато-адреналовая система. Стимуляция ГГАКС индуцирует секрецию стероидных гормонов: кортизола, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его основного метаболита – ДГЭА-сульфата (ДГЭАС), а также прогестерона корой надпочечников [24]. Адреналовые стероиды являются широко используемыми нейроэндокринными биомаркерами, которые позволяют объективно измерять физиологическую реакцию на психосоциальные стрессоры [25]. Активация симпато-адреналовой системы при стрессе приводит к стимуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадальной оси и увеличению выработки тестостерона в яичках [26]. Таким образом, тестостерон и прогестерон также могут квалифицироваться как «гормоны стресса».

Эффективность стрессорных реакций обеспечивается за счет тесного взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем [27]. Психологический стресс является индуктором асептических воспалительных реакций, сопровождающихся повышением уровня цитокинов – интерлейкина (IL)-18 [28] и IL-1β [29].

Ранее мы подтвердили, что влияние СП на эффективность ЭКО определяется уровнем маркеров стресса в СП [30, 31]. Благоприятное влияние СП на имплантацию выявлялось у пациентов с низким уровнем маркеров стресса, при этом частота наступления беременности составляла 61,2%. Высокий уровень иммуногормональных маркеров стресса в СП, выявленный у 31% пациентов, был связан с низкой частотой наступления клинической беременности (9,1%).

Мы предположили, что одним из наиболее вероятных механизмов негативного влияния СП на репродуктивный тракт женщины (РТЖ) может быть изменение морфофункциональных характеристик эндометрия по...

Николаева М.А., Бабаян А.А., Арефьева А.С., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л, Франкевич В.Е., Калинина Е.А., Кречетова Л.В., Сухих Г.Т.