Внутриклеточные сигнальные пути при диабетической нефропатии: новые мишени для нефропротекции

01.01.2010
1162

Кафедра эндокринологии Новосибирского государственного медицинского университета, Новосибирск

Диабетическая нефропатия (ДН) – одно из наиболее тяжелых осложнений сахарного диабета (СД), ведущая причина терминальной почечной недостаточности в индустриально развитых странах. Высокая концентрация глюкозы является основным фактором, запускающим каскад метаболических нарушений в клетках клубочков и канальцев почек при СД. Влияние гипергликемии на нефроциты усугубляют продукты гликирования, ангиотензин II, трансформирующий фактор роста β, фактор роста соединительной ткани, фактор роста эндотелия сосудов, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 и другие факторы роста. Действие этих факторов реализуется через внутриклеточные молекулярные взаимодействия (сигнальные пути), важнейшими из которых являются протеинкиназа С и митоген-активируемые киназы, цитоплазматические белки Smad, Янус-киназа, передатчики сигнала и активаторы транскрипции STAT, регулятор трансляции mTOR, ядерные рецепторы PPARα и PPARγ. Активация данных сигнальных путей определяет основные патофизиологические процессы в почках при ДН: глюкозотоксичность, окислительный стресс, хроническое воспаление низкой интенсивности, фиброгенез. Направленное воздействие на внутриклеточные механизмы передачи сигнала является новым подходом к нефропротекции при ДН. Перспективы в лечении ДН связаны, в частности, с ингибированием протеинкиназы С (рубоксистаурин), сигнального пути Smad (GW788388 и др.), сигнального пути Янус-киназа/STAT (супрессоры цитокинового сигнала SOCS1 и SOCS3, статины), mTOR (сиролимус), а также с использованием агонистов PPARα (фибраты) и PPARγ (тиазолидиндионы).

Диабетическая нефропатия (ДН) – одно из наиболее тяжелых осложнений сахарного диабета (СД), ведущая причина терминальной почечной недостаточности в индустриально развитых странах [1]. Внедрение стандартов лечения ДН, основанных на жестком контроле гликемии, применении блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РААС), тщательной коррекции артериального давления и липидов, позволило достичь значительного снижения частоты ДН в некоторых специализированных центрах [2]. Тем не менее в общей популяции больных СД количество новых случаев терминальной почечной недостаточности продолжает нарастать [3].

Для улучшения эффективности лечения ДН чрезвычайно важно знать механизмы, лежащие в основе ее формирования. В последние два десятилетия исследования патогенеза ДН вышли на качественно новый уровень благодаря успехам молекулярной биологии, генетики, протеомики. Было установлено, что повреждающий эффект избытка глюкозы на почки реализуется через трансформирующий фактор роста β (TФР-β), фактор роста соединительной ткани (ФРСТ), фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 и другие регуляторы [4–6]. Вместе с тем были выделены факторы, оказывающие нефропротективный эффект при ДН: фактор роста гепатоцитов и костный морфогенетический протеин-7 [4, 7]. В дальнейшем усилия исследователей были направлены на расшифровку внутриклеточных молекулярных взаимодействий (т. н. сигнальных путей), посредством которых данные регуляторы оказывают свои эффекты в почках. В результате были существенно углублены представления о патогенезе ДН и найдены новые мишени для нефропротекции.

В этом обзоре обобщены данные о важнейших сигнальных путях, вовлеченных в развитие ДН, рассмотрены возможности и перспективы фармакологического влияния на эти пути с точки зрения нефропротекции. В анализ включены источники преимущественно последних 5 лет издания, индексированные в базах данных MEDLINE/PubMed и eLibrary.

Изменения внутриклеточных сигнальных путей в развитии ДН

Известно, что высокая концентрация глюкозы является основным фактором, запускающим каскад метаболических нарушений в клетках клубочков и канальцев почек при СД [4, 5]. Рассмотрим основные сигнальные пути, посредством которых глюкоза оказывает влияние на функцию почечных клеток.

Протеинкиназа С и митоген-активируемые протеинкиназы. Фермент протеинкиназа С осуществляет передачу сигналов и регуляцию обмена путем фосфорилирования сериновых и треониновых остатков в молекулах ферментов, рецепторов и других белков. Экспериментальные и клинические исследования зафиксировали активацию ряда изоформ протеинкиназы С в почках при СД [8, 9]. Эту активацию связывают с повышением уровня физиологического стимулятора протеинкиназы С диацилглицерола, который образуется в клетках в ходе гликолиза. Другими стимуляторами протеинкиназы С являются неэстерифицированные жирные кислоты, ангиотензин II, ФРЭС [10].

Патогенетическая роль протеинкиназы С при ДН связана с активацией синтеза ряда митоген-активируемых протеинкиназ, Янус-киназы и активаторов транскрипции, которые увеличивают продукцию факторов роста (прежде всего ТФР-β и ФРЭС) и компонентов внеклеточного матрикса, что в конечном итоге приводит к развитию протеинурии и нефросклероза [10].

Опыты с “нокаутированием” генов показали значение различных изоформ протеинкиназы С в патогенезе ДН. Оказалось, что у мышей с СД, у которых отсутствует α-изоформа протеинкиназы С, не происходит снижения содержания нефрина и гепарансульфата в структурах почечного фильтра, не активируется синтез ФРЭС и рецепторов ФРЭС II типа; как следствие – у таких животных медленнее нарастает альбуминурия [11, 12]. “Выключение” β-изоформы фермента уменьшает активирующий эффект глюкозы на синтез ТФР-β, препятствует развитию гипертрофии почек и клубочковой гиперфильтрации [13], но не влияет на потерю нефрина и рост альбуминурии [14]. Нокаутирование гена ε-изоформы приводит к ускоренному развитию гломерулярного и тубулоинтерстициального фиброза и быстрому нарастанию альбуминурии после развития СД [15]. Таким образом, структурно-функциональные изменения в почках, характерные для СД: гипертрофия, клубочковая гиперфильтрация, нарушение проницаемости почечного фильтра, гломерулярный и тубулоинтерстициальный фиброз, формируются с участием разных изоформ протеинкиназы С. Наряду с изоформами, реализующими патологические эффекты гипергликемии на нефроциты, существуют изоформы, активация которых может оказывать протективное действие [10].

При хронической гипергликемии эффекты глюкозы усугубляют поздние продукты гликирования (AGEs). Выделено несколько типов рецепторов к AGEs: рецепторы типа 1, 2 и 3, а также RAGE. Внутриклеточные эффекты AGEs в мезангиальных клетках связаны с продукцией активированных метаболитов кислорода, активацией митоген-активируемых протеинкиназ ERK-1/ERK-2 и ядерного транскрипционного фактора NF-kB. Через эти “посредники” AGEs индуцируют повышение экспрессии по меньшей мере 10 генов, вовлеченных в ремоделирование внеклеточного матрикса, в т. ч. гены ингибитора активатора плазминогена и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 3. Это создает условия для накопления компонентов матрикса и развития гломерулосклероза [16]. Соединяясь с RAGE и активируя митоген-активируемые протеинкиназы ERK-1/ERK-2, продукты гликирования запускают трансформацию эпителиальных клеток канальцев в миофибробласты, что имеет большое значение для развития тубулоинтерстициального фиброза [17].

Сигнальный путь Smad. Существенное значение в ремоделировании внеклеточного матрикса при СД играет система цитоплазматических белков Smad. Некоторые регуляторы способны активировать (фосфорилировать) белки Smad, после чего эти белки перемещаются в ядро и регулируют экспрессию определенных генов. Через активацию Smad реализует свой эффект ТФР-β – фиброгенный фактор роста, играющий ключевую роль в развитии ДН. Установлено, что эффект ТФР-β на синтез компонентов матрикса в почечных клетках реализуется через активацию Smad2 и особенно Smad3. Ингибирующее влияние на передачу сигнала ТФР-β оказывают Smad6 и Smad7 [4, 5].

Через белки Smad реализует активность не только ТФР-β. Продукты гликирования, действующие через рецепторы RAGE и ERK/p38 MAPKs, также активируют этот сигнальный путь. Активирующий эффект проявляется уже через 5 минут инкубации мезангиальных клеток с продуктами гликирования и по времени предшествует активации синтеза ТФР-β. Впоследствии AGEs усиливают активирующий эффект ТФР-β на сигнальный путь Smad [7]. Усиленная генерация реактивных метаболитов киcлорода в мезангиальных клетках под влиянием продуктов гликирования также оказывает активирующее влияние на белки Smad [18].

Активация Smad под действием AGEs имеет большое значение для синтеза ФРСТ – другого мощного фиброгенного фактора [19]. Данный фактор роста опосредует многие эффекты ТФР-β. Особенно существенное значение ФРСТ имеет для развития тубулоинтерстициального фиброза, поскольку он оказывает мощное активирующее влияние на синтез матрикса в эпителиоцитах канальцев [6]. Установлено, что ФРСТ может усиливать внутриклеточный сигнал ТФР-β, подавляя транскрипцию ингибирующего белка Smad7 [20]. Костный морфогенетический протеин-7 – антифиброгенный фактор роста, играющий протективную роль в развитии ДН, через активацию Smad5 и Smad6 препятствует перемещению активированных Smad2/3 в ядра мезангиальных клеток. Тем самым костный морфогенетический протеин-7 препятствует реализации эффектов ТФР-β на синтез матрикса [21]. Таким образом, в реализации молекулярных эффектов продуктов гликирования и факторов роста, вовлеченных в развитие ДН, существует тесная взаимосвязь, реализуемая на уровне сигнального пути Smad.

Активация белков Smad в мезангиальных клетках играет важнейшую роль в формировании диабетического нефросклероза. Показано, что мыши, не экспрессирующие Smad3, в определенной степени “защищены” от развития нефропатии: у них не происходит усиления синтеза компонентов матрикса и не развиваются характерные морфологические изменения в почках (экспансия мезангия, утолщение базальных мембран) после индукции СД [22, 23]. Активация Smad2/3 в клубочках и тубулоинтерстиции почек обнаружена у больных СД типа 2 (СД2) с нефропатией. Выявлена корреляция между содержанием активной формы Smad2/3 в клубочках и протеинурией [24].

Сигнальный путь JAK/STAT. Недавние исследования показали роль внутриклеточного сигнального пути, включающего фермент Янус-киназу (JAK) и группу белков, известных как передатчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT), в активации продукции хемокинов, факторов роста и компонентов внеклеточного матрикса при СД [25–7].

Активация JAK2, STAT1, STAT3 и STAT5 в мезангиоцитах обнаружена при культивировании в среде с высоким уровнем глюкозы [26] и ангиотензином II [27]. Очевидно, активация сигнального пути JAK/STAT имеет прямое отношение к усилению продукции компонентов внеклеточного матрикса, поскольку ингибитор JAK2 AG-490, а также смысловые олигонуклеотиды JAK2, STAT1 блокируют активирующий эффект глюкозы на синтез ТФР-β и фибронектина в мезангиоцитах [26]. У больных СД2 с различными стадиями ДН обнаружена усиленная экспрессия генов JAK1– и STAT1, STAT3 в клубочках и тубулоинтерстиции почек. Иммуногистохимически в этих структурах зафиксировано увеличение синтеза JAK2. Обнаружена корреляция между экспрессией JAK1–, STAT1 в клубочках и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) [25].

Сигнальный путь mTOR. Изучение изменений трансляции мРНК является новым направлением в изучении ДН. Трансляция –синтез полипептидных цепей на рибосомах на основе информации мРНК, проходит стадию инициации, элонгации и терминации. В ряду сигнальных молекул, регулирующих фазу инициации трансляции, ключевое значение имеет мишень рапамицина млекопитающих (mTOR). mTOR – сериновая/ треониновая киназа, играет важную роль в регуляции роста и пролиферации клеток. Активация mTOR в почках наблюдается при экспериментальных моделях ДН и других прогрессирующих заболеваниях почек [28].

Данные экспериментов in vitro и in vivo свидетельствуют, что mTOR вовлечен в механизм развития гипертрофии почек на ранних стадиях ДН [29–32]. Показано, что высокая концентрация глюкозы приводит к активации mTOR в эпителиальных клетках клубочков [31]. Сигнальные пути с участием mTOR играют существенную роль в изменении синтеза белка и развитии гипертрофии мезангиальных клеток [29] и эпителиоцитов канальцев [30]. В свою очередь ингибитор mTOR рапамицин блокирует формирование гипертрофии почек у животных с моделями СД типов 1 [29, 30] и 2 [32].

PPARs. PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) – лиганд-активируемые ядерные факторы транскрипции, существуют в виде трех изоформ: PPAR-α, PPAR-β/δ и PPAR-γ. Лигандами для всех изоформ являются жирные кислоты, для PPAR-α – фибраты, для PPAR-γ – тиазолидиндионы. В почках PPAR-α экспрессируется преимущественно в канальцах, в меньшей степени – в мезангиоцитах и эпителиальных клетках клубочков, PPAR-γ – в мезангиальных клетках, подоцитах и эндотелиоцитах клубочков, эпителиоцитах канальцев и в наибольшей степени – в собирательных трубках. В функции PPAR-α входит регуляция энергетического метаболизма почек, в частности β-окисления жирных кислот. PPAR-γ регулируют дифференцировку, жизненный цикл и синтетическую активность нефроцитов [33].

Показано, что “нокаутирование” гена PPAR-α у мышей с экспериментальным СД приводит к быстрому развитию нефропатии. В почках таких животных обнаруживают аккумуляцию коллагена IV типа, макрофагальную инфильтрацию и апоптоз клубочковых клеток, экспансию мезангия и гломерулосклероз [34]. Это согласуется с данными о протективной роли лигандов PPAR-α в развитии ДН (см. ниже).

Сахароснижающие препараты класса тиазолидиндионов (глитазоны), действующие через PPAR-γ, также могут оказывать нефропротективный эффект. Установлено, что пиоглитазон предотвращает акккумуляцию диациглицерола и активацию пути протеинкиназа С – ERK в мезангиоцитах в условиях высокого уровня глюкозы [35]. In vitro глитазоны уменьшают эффекты глюкозы на синтез матрикса в мезангиоцитах [36], эпителиоцитах канальцев [37] и в интерстициальных фибробластах [38]. Другой аспект нефропротективного действия препаратов этой группы может быть связан с нормализацией активности NF-κB, уменьшением синтеза молекул межклеточной адгезии и воспалительных реакций в почках [39, 40].

Роль PPAR-β/δ в развитии ДН не ясна.

Внутриклеточные сигнальные пути как потенциальные мишени для нефропротекции

Открытие роли различных сигнальных путей в развитии диабетического поражения почек позволило выделить новые мишени для нефропротекции и углубить представления о механизме действия препаратов, уже используемых в лечении.

Препараты, влияющие на протеинкиназу С. В экспериментах на модели ДН у крыс показано, что ингибитор β-изоформы протеинкиназы С рубоксистаурин уменьшает экспрессию ТФР-β, ФРЭС, экскрецию альбумина с мочой (ЭАМ) и выраженность морфологических изменений в почках [41, 42].

Клинический эффект рубоксистаурина на течение ДН изучен в мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании, включившем 123 пациента с СД2. Все больные на момент включения в исследование имели протеинурию и получали терапию ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Применение рубоксистаурина в течение года в дозе 32 мг/сут снижало ЭАМ в среднем на 24 % (р = 0,02) против 9 % в группе плацебо (р = 0,43). СКФ у пациентов, получавших рубоксистаурин, не претерпела изменений, в то время как в группе плацебо она снизилась (в среднем на 4,8 мл/мин/1,73 м2, р = 0,009) [43]. Повышение мочевой экскреции ТФР-β в ходе исследования наблюдалось только в группе плацебо [44].

Мета-анализ трех исследований, в которых изучался эффект рубоксистаурина на развитие диабетической ретинопатии (PKC-DRS, PKC-DMES, PKC-DRS2; n = 1157), не позволил выявить какого-либо влияния препарата на функцию почек. Заметим, что исследование СКФ не было первичной “конечной точкой” в этих исследованиях, частота выбывания больных оказалась достаточно большой (25%), у 33 % пациентов не исследовалось соотношение альбумин/креатинин мочи [45]. Для суждения о терапевтическом эффекте рубоксистаурина при ДН необходимы дальнейшие исследования. В настоящее время фармакологические компании разрабатывают другие селективные ингибиторы изоформ протеинкиназы С, которые в перспективе могут найти применение в терапии [9].

Препараты, влияющие на сигнальный путь Smad. Ингибирование молекулярных эффектов ТФР-β является важным направлением для нефропротекции при СД. Показано, что введение животным с диабетом антител к ТФР-β уменьшает выраженность морфологических изменений в почках и предупреждает развитие почечной недостаточности [46]. В настоящее время разработаны ингибиторы киназной активности рецепторов ТФР-β, уменьшающие активацию Smad в почках. Применение одного из таких ингибиторов, GW788388, у мышей линии db/db (модель СД2) снижало уровень основных внутриклеточных медиаторов эффекта ТФР-β на синтез матрикса и замедляло развитие фиброза почек [47]. Флавоноид из корня солодки изоликвиритигенин способен тормозить активность системы Smad в мезангиальных клетках, стимулированную ТФР-β и высокой концентрацией глюкозы [48].

Ингибиторы РААС, по-видимому, не способны предотвращать активацию Smad при СД. Показано, что на ранних стадиях нефропатии у мышей с экспериментальным диабетом, имеющих генетический “блок” рецепторов ангиотензина II, в ядрах клеток коркового вещества почек усилен сигнальный путь Smad. Вероятно, это связано с влиянием ТФР-β, экспрессия рецепторов которого также увеличивается [49]. Добавление аспирина с телмисартану уменьшало активацию сигнала ТФР-β –Smad –в почках при экспериментальном СД [50].

Препараты, влияющие на сигнальный путь JAK/STAT. Янус-киназа (JAK) и белки STAT –новая мишень для нефропротекции при СД. По экспериментальным данным, ингибитор JAK2 предотвращает появление протеинурии у животных с СД [51]. Супрессоры цитокинового сигнала SOCS1 и SOCS3, доставленные с помощью аденовируса в почки крыс с экспериментальным СД, снижают активацию STAT1 и STAT3, экспрессию провоспалительных и фиброгенных медиаторов, что сочетается с улучшением функции почек и уменьшением морфологических проявлений ДН: экспансии мезангия, макрофагальной инфильтрации, фиброза [52]. У мышей со стрептозотоциновым диабетом введение SOCS1 с помощью плазмиды или вектора подавляет активацию STAT1 и STAT3, снижает экспрессию ТФР-β, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, уменьшает альбуминурию и препятствует развитию гипертрофии почек [53].

Возможно, на активность сигнального пути JAK/STAT способны влиять гиполипидемические препараты группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Показано, что симвастатин в культивируемых мезангиальных клетках уменьшает активацию JAK2, фосфорилирование STAT1, STAT3 и синтез коллагена IV типа, вызванных глюкозой и ангиотензином II. У крыс со стрептозотоциновым СД уменьшение фосфорилирования JAK2, STAT1 и STAT3 в почечных клубочках при применении симвастатина сочетается со снижением альбуминурии [54]. Аналогичные эффекты in vitro и in vivo оказывает флувастатин [55].

Препараты, влияющие на сигнальный путь mTOR. Экспериментальные данные позволяют предполагать, что ингибирование сигнала mTOR может оказывать благоприятное влияние на развитие ДН. Ингибитор mTOR сиролимус уменьшает экспрессию ТФР-β и ФРЭС, препятствует потере подоцитов, тормозит развитие гломерулярной гипертрофии, воспаления и фиброза почки при стрептозотоциновом СД у крыс [56].

В клинической практике ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус) нашли применение в качестве иммуносупрессантов при трансплантациях органов. Представляют интерес сообщения о динамике течения нефропатии у больных СД типа 1 после пересадки панкреатических островков на фоне иммуносупрессивной терапии ингибитором кальциневрина такролимусом и ингибитором mTOR сиролимусом (данная схема иммуносупрессии известна как Эдмонтонский протокол). В одном исследовании зафиксировано снижение СКФ в среднем на 0,39 мл/мин/1,73 м2 в месяц в группе из 41 пациента после пересадки островков. У 10 больных наблюдалось увеличение альбуминурии. Отрицательная динамика показателей наблюдалась, несмотря на снижение уровня гликемии [57]. В другой работе описано появление протеинурии и значительное ухудшение функции почки (в одном случае с исходом в уремию) у двух из 19 больных с трансплантированными островками [58]. Авторы предположили, что снижение функции почек в этих наблюдениях объясняется нефротоксичностью такролимуса.

Способностью ингибировать mTOR, по-видимому, обладает метформин. У крыс с экспериментальным диабетом метформин повышает фосфорилирование АМФ-киназ, уменьшает активацию mTOR и препятствует развитию гипертрофии почек. Эти эффекты не зависят от влияния метформина на уровень гликемии [31].

Препараты, влияющие на PPARs. Фибраты, действующие как агонисты PPARα, могут оказывать благоприятное влияние на развитие ДН. У мышей линии db/db (модель СД2) фенофибрат препятствует развитию гипертрофии клубочков, уменьшает экспансию мезангия и альбуминурию. In vitroфенофибрат снижает продукцию коллагена I типа мезангиальными клетками [59]. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), включившем 9795 пациентов с СД2, терапия микронизированной формой фенофибрата в дозе 200 мг/сут достоверно (р = 0,002) замедляла рост альбуминурии по сравнению с плацебо [60].

Показано, что у мышей с “нокаутированным” геном PPARα развивается выраженное интерстициальное повреждение в условиях перегрузки жирными кислотами [61]. С учетом важной роли PPARα в метаболизме жирных кислот можно предполагать, что нефропротективное действие фибратов, по крайней мере частично, объясняется устранением эффекта липотоксичности в почках.

Агонисты PPARγ – сахароснижающие препараты класса тиазолидиндионов, также могут оказывать нефропротективный эффект. Способность тиазолидиндионов снижать альбуминурию доказана в ряде клинических исследований. В одном из них сравнивался эффект добавления пиоглитазона или метформина к препаратам сульфонилмочевины у больных СД2 (n = 639). Хотя оба режима лечения в одинаковой степени влияли на гликемический контроль, ЭАМ через год наблюдения снизилась на 15 % в группе пиоглитазона и увеличилась на 2 % в группе метформина (р = 0,017) [62]. Сходные результаты были получены, когда пиоглитазон и метформин назначали пациентам с СД2, ранее не получавшим сахароснижающих препаратов (n = 1199). Экскреция альбумина спустя год снизилась в группе пиоглитазона и не изменилась в группе метформина (-19 и -1 % соответственно; р = 0,002) [63]. Присоединение пиоглитазона к метформину у больных с недостаточно эффективным контролем гликемии (HbA1c – 7,5–10,9 %; n = 630) привело к снижению альбуминурии в течение года на 10 %, в то время как добавление препарата сульфонилмочевины гликлазида сопровождалось повышением ЭАМ на 6 % (р = 0,027) [64]. У больных СД2 с микроальбуминурией (n = 389) 8-месячная терапия розиглитазоном и метформином более эффективно снижала экскрецию альбумина, чем комбинированное лечение глибуридом и метформином (-22,7 и -7,1 % соответственно, р = 0,03) [65]. Мета-анализ 15 исследований (10 с пиоглитазоном и 5 с розиглитазоном, n = 2860) подтвердил, что тиазолидиндионы достоверно снижают ЭАМ у больных СД2 с нормо- и микроальбуминурией, а также экскрецию белка у больных СД2 с протеинурией [66].

Антиальбуминурический эффект тиазолидиндионов может быть связан с уменьшением гиперпродукции ФРЭС [40], а также с влиянием на регуляцию жизненного цикла и апоптоза подоцитов [67]. Возможно, тиазолидиндионы способствуют сохранению функциональной целостности гломерулярного фильтра. Показано, что у больных СД2 с микроальбуминурией терапия пиоглитазоном уменьшает экскрецию подоцитов с мочой [68].

Влияние тиазолидиндионов на фильтрационную функцию почек изучено в меньшей степени. Установлено, что у больных СД2 с исходной СКФ 60–120 мл/мин/1,73 м2 и нормоальбуминурией (n = 137) на фоне лечения розиглитазоном функция почек снижается в меньшей степени, чем у больных, получающих другие сахароснижающие препараты. Через 3 года наблюдения СКФ снизилась в среднем на 3,8 мл/мин/1,73 м2 в группе розиглитазона и на 12,6 мл/мин/1,73 м2 на других режимах лечения (р

Возможно, тиазолидиндионы могут влиять на развитие нефросклероза. При экспериментальном СД пиоглитазон снижает индуцированную высокой гликемией гиперпродукцию ТФР-β, коллагена IV типа, ингибитора активатора плазминогена-1 в клетках клубочков и препятствует развитию гломерулосклероза [39, 40, 67]. На наш взгляд, тиазолидиндионы наиболее перспективны в профилактике и лечении начальных стадий ДН. Способность задерживать жидкость ограничивает применение этих препаратов у больных с клинически явной нефропатией.

Особый интерес представляют препараты, способные взаимодействовать с разными классами PPARs. Показано, что “двойной” агонист PPARα/γ тезаглитазар уменьшает альбуминурию, снижает экспрессию ТФР-β в почках и замедляет развитие гломерулосклероза у мышей линии db/db [70]. Нефропротективные свойства агонистов PPARs несомненно заслуживают дальнейших исследований.

Заключение

Представленные данные свидетельствуют, что действие разных факторов, вовлеченных в развитие ДН: избытка глюкозы, продуктов гликирования, ангиотензина II и факторов роста, реализуется через общие внутриклеточные механизмы (сигнальные пути). Эти механизмы участвуют в различных звеньях патогенеза ДН, таких как глюкозотоксичность, окислительный стресс, воспаление, фиброгенез. Это открывает перспективы направленного действия на внутриклеточные сигнальные пути как нового подхода к нефропротекции при диабетическом поражении почек. Дальнейшие исследования молекулярных механизмов формирования ДН позволят оптимизировать подходы к диагностике и лечению этого грозного осложнения.

Работа выполнена в рамках научного проекта, поддержанногогрантом Президента Российской Федерации по государственнойподдержке молодых российских ученых – докторов наук (грантМД-5725.2010.7).

Список литературы

1. Schernthaner G. Kidney disease in diabetology: lessons from 2007.Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 22 (3): 1112–1115.

2. Rossing P. The changing epidemiology of diabetic microangiopathy in type1 diabetes. Diabetologia 2005; 48 (8): 1439–1444.

3. van Dijk P.C.W., Jager K.J., Stengel B. et al. Renal replacement therapyfor diabetic end-stage renal disease: data from 10 registeries in Europe(1991-2000). Kidney Int. 2005; 67: 1489–1499.

4. The diabetic kidney. Ed. P. Cortes, C.E. Mogensen. Totowa, New Jersey:Humana Press, 2006.

5. Kanwar Y.S., Wada J., Sun L. Diabetic nephropathy: mechanisms of renaldisease progression. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2008; 233 (1): 4–11.

6. Qi W., Chen X., Poronnik P., Pollock C.A. Transforming growth factorbeta/connective tissue growth factor axis in the kidney. Int. J. Biochem.Cell. Biol. 2008; 40 (1): 9–13.

7. Mitu G., Hirschberg R. Bone morphogenetic protein-7 (BMP7) in chronickidney disease. Front. Biosci. 2008; 13: 4726–4739.

8. Hayashida T., Schnaper H.W. High ambient glucose enhances sensitivityto TGF-beta1 via extracellular signal-regulated kinase and protein kinaseC delta activities in human mesangial cells. J. Am. Soc. Nephrol. 2004;15 (8): 2032–2041.

9. Langham R., Kelly D.J., Gow R.M. et al. Increased renal gene transcriptionof protein kinase C-beta in human diabetic nephropathy: relationship tolong-tern glycaemic control. Diabetologia 2008; 51 (4): 668–674.

10. Meier M., Menne J., Haller H. Targeting the protein kinase C family inthe diabetic kidney: lessons from analysis of mutant mice. Diabetologia2009; 52 (5): 765–775.

11. Menne J., Park J.K., Boehne M. et al. Diminished loss of proteoglycansand lack of albuminuria in Rpotein Kinase C deficient diabetic mice.Diabetes 2004; 53 (8): 2101–2109.

12. Meier M., Menne J., Park J.K. et al. Nephrin loss in experimental diabeticnephropathy is prevented by deletion of α-protein kinase C signalling invivo. Kidney Int. 2006; 70 (8): 1456–1462.

13. Ohshiro Y., Ma R.C., Yasuda Y. et al. Reduction of diabetes-inducedoxidative stress, fibrotic cytokine expression, and renal dysfunction inprotein kinase C beta-null mice. Diabetes 2006; 55 (11): 3112–3120.

14. Meier M., Park J.K., Overheu D. et al. Deletion of protein kinase C-βisoform in vivo reduces renal hypertrophy but not albuminuria in thestreptozotocin-induced dibetes mouse model. Diabetes 2007; 56 (2):346–354.

15. Meier M., Menne J., Park J.K. et al. Deletion of protein kinaseC-ε signalling pathway induces glomerulosclerosis and tubulointerstitialfibrosis in vivo. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18 (4): 1190–1198.

16. Berrou J., Tostivint I., Verrecchia F. et al. Advanced glycation endproducts regulate extracellular matrix protein and protease expressionby human glomerular mesangial cells. Int. J. Mol. Med. 2009; 23 (4):513–520.

17. Li J.H., Wang W., Huang X.R. et al Advanced glycation end productsinduce tubular epithelial-myofibroblast transition through the RAGEERK1/2 MAP kinase signaling pathway. Am. J. Pathol. 2004; 164 (4):1389–1397.

18. Fukami K., Ueda S., Yamagishi S. et al. AGEs activate mesangial TGFbeta-Smad signaling via an angiotensin II type I receptor interaction.Kidney Int. 2004; 66 (6): 2137–2147.

19. Chung A.C., Zhang H., Kong Y.Z. et al Advanced glycation end-productsinduce tubular CTGF via TGF-beta-independent Smad3 signaling. J. Am.Soc. Nephrol. 2010; 21 (2): 249–260.

20. Mason R.M. Connective tissue growth factor(CCN2), a pathogenic factorin diabetic nephropathy. What does it do? How does it do it? J. Cell.Commun. Signal. 2009; 3 (2): 95-104.

21. Wang S., Hircshberg R. Bone morphogenetic protein-7 signals opposingtransforming growth factor β in mesangial cells. J. Biol. Chem. 2004 (22);279: 23200–23206.

22. Fugimoto M., Maezawa Y., Yokote K. et al. Mice lacking Smad3are protected against streptozotocin-induced diabetic glomerulopathy.Biochem. Biochys. Res. Commun. 2003; 305: 1002–1007.

23. Wang A., Ziyadeh F.N., Lee E.Y. et al. Interference with TGF-betasignaling by Smad3-knockout in mice limits diabetic glomerulosclerosiswithout affecting albuminuria. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007; 293(5): F1657–F1665.

24. Hohenstein B., Daniel C., Hausknecht B. et al. Correlation of enhancedthrombospondin-1 expression, TGF-beta signalling and proteinuria inhuman type-2 diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23(12): 3880–3887.

25. Boucherot A.H.A., Cohen C.D., Schin M.L. et al. Jak/Stat activation indiabetic nephropathy in humans but not mice: transcriptional analysis. J.Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 60A.

26. Wang X., Shaw S., Amiri F. et al. Inhibition of the Jak/STAT signalingpathway prevents the high glucose-induced increase in tgf-beta andfibronectin synthesis in mesangial cells. Diabetes 2002; 51 (12):3505–3509.

27. Amiri F., Shaw S., Wang X. et al. Angiotensin II activation of the JAK/STAT pathway in mesangial cells is altered by high glucose. Kidney Int.2002; 61 (5): 1605–1616.

28. Lieberthal W., Levine J.S. The role of the mammalian target ofrapamycin (mTOR) in renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20 (12):2493–2502.

29. Nagai K., Matsubara T., Mima A. et al. Gas6 induces Akt/mTORmediatedmesangial hypertrophy in diabetic nephropathy. Kidney Int.2005; 68 (2): 552–561.

30. Sakaguchi M., Isono M., Isshiki K. et al. Inhibition of mTOR signalingwith rapamycin attenuates renal hypertrophy in the early diabetic mice.Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 340 (1): 296–301.

31. Lee M.J., Feliers D., Mariappan M.M. et al. A role for AMP-activatedprotein kinase in diabetes-induced renal hypertrophy. Am. J. Physiol.Renal. Physiol. 2007; 292 (2): F617–F627.

32. Sataranatarajan K., Mariappan M.M., Lee M.J. et al. Regulationof elongation phase of mRNA translation in diabetic nephropathy:amelioration by rapamycin. Am. J. Pathol. 2007; 171 (6): 1733–1742.

33. Kume S., Uzu T., Isshiki K., Koya D. Peroxisome proliferator-activatedreceptors in diabetic nephropathy. PPAR Res. 2008; 879523.

34. Park C. W., Kim H. W., Ko S. H. et al. Accelerated diabetic nephropathyin mice lacking the peroxisome proliferator-activated receptor-α. Diabetes2006; 55 (4): 885–893.

35. Isshiki K., Haneda M., Koya D. et al. Thiazolidinedione compoundsameliorate glomerular dysfunction independent of their insulin-sensitizingaction in diabetic rats. Diabetes 2000; 49 (6): 1022–1032.

36. Zheng F., Fornoni A., Elliot S. J. et al. Upregulation of type I collagen byTGF-beta in mesangial cells is blocked by PPARgamma activation. Am. J.Physiol. Renal Physiol. 2002; 282 (4): F639–F648.

37. Panchapakesan U., Sumual S., Pollock C.A. et al. PPARgamma agonistsexert antifibrotic effects in renal tubular cells exposed to high glucose. J.Physiol. Renal. Physiol. 2005; 289 (5): F1153–F1158.

38. Zafiriou S., Stanners S. R., Saad S. et al. Pioglitazone inhibits cell growthand reduces matrix production in human kidney fibroblasts. J. Am. Soc.Nephrol. 2005; 16 (3): 638–645.

39. Ohga S., Shikata K., Yozai K. et al. Thiazolidinedione ameliorates renalinjury in experimental diabetic rats through anti-inflammatory effectsmediated by inhibition of NF-kappaB activation. Am. J. Physiol. Renal.Physiol. 2007; 292 (4): F1141–F1150.

40. Ko G.J., Kang Y.S., Han S.Y. et al. Pioglitazone attenuates diabeticnephropathy through an anti-inflammatory mechanism in type 2 diabeticrats. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23 (9): 2750–2760.

41. Kelly D.J., Zhang Y., Hepper C. et al. Protein kinase C beta inhibitionattenuates the progression of experimental diabetic nephropathy in thepresence of continued hypertension. Diabetes 2003; 52 (2): 512–518.

42. Kelly D.J., Buck D., Cox A.J. et al. Effects on protein kinase C-betainhibition on glomerular vascular endothelial growth factor expression andendothelial cells in advanced experimental diabetic nephropathy. Am. J.Physiol. Renal. Physiol. 2007; 293 (2): F565–F574.

43. Tuttle K.R., Bakris G.L., Toto R.D. et al. The effect of ruboxistaurinon nephropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28 (11):2686–2690.

44. Gilbert R.E., Kim S.A., Tuttle K.R. et al. Effect of ruboxistaurin on urinarytransforming growth factor-beta in patients with diabetic nephropathy andtype 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30 (4): 995–996.

45. Tuttle K.R., McGill J.B., Haney D.J. et al. Kidney outcomes in long-termstudies of ruboxistaurin for diabetic eye disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol.2007; 2 (4): 631–636.

46. Kobayashi T., Inoue T., Okada H. et al. Connective tissue growthfactor mediates the profibrotic effects of transforming growth factor-betaproduced by tubular epithelial cells in response to high glucose. Clin. Exp.Nephrol. 2005; 9 (2): 114–121.

47. Petersen M., Thorikay M., Deckers M. et al. Oral administration ofGW788388, an inhibitor of TGF-beta type I and II receptor kinases,decreases renal fibrosis. Kidney Int. 2008; 73 (6): 705–715.

48. Li J., Kang S.W., Kim J.L. et al. Isoliquiritigenin entails blockade ofTGF-beta1-SMAD signaling for retarding high glucose-induced mesangialmatrix accumulation. J. Agric. Food Chem. 2010; 58 (5): 3205–3212.

49. Okazaki Y., Yamasaki Y., Uchida H.A. et al. Enhanced TGF-beta/Smadsignaling in the early stage of diabetic nephropathy is independent of theAT1a receptor. Clin. Exp. Nephrol. 2007; 11 (1): 77–87.

50. Mulay S.R., Gaikwad A.B., Tikoo K. Combination of aspirin withtelmisartan suppresses the augmented TGFbeta/smad signaling during thedevelopment of streptozotocin-induced type I diabetic nephropathy. Chem.Biol. Interact. 2010; 185 (2): 137–142.

51. Marrero M.B., Banes-Berceli A.K., Stern D.M., Eaton D.C. Role of theJAK/STAT signaling pathway in diabetic nephropathy. Am. J. Physiol.Renal. Physiol. 2006; 290 (4): F762–F768.

52. Ortiz-Munoz G., Lopez-Parra V., Lopez-Franco O. et al. Suppressors ofcytokine signaling abrogate diabetic nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol.2010; 21 (5): 763–772.

53. Shi Y., Du C., Zhang Y. et al. Suppressor of сytokine signaling-1ameliorates expression of MCP-1 in diabetic nephropathy. Am. J. Nephrol.2010; 31 (5): 380–388.

54. Banes-Berceli A.K., Shaw S., Ma G. et al. Effect of simvastatin onhigh glucose- and angiotensin II-induced activation of the JAK/STATpathway in mesangial cells. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2006; 291(1): F116–F121.

55. Shi Y.H., Zhao S., Wang C. et al. Fluvastatin inhibits activation of JAKand STAT proteins in diabetic rat glomeruli and mesangial cells under highglucose conditions. Acta Pharmacol. Sin. 2007; 28 (12): 1938–1946.

56. Wittmann S., Daniel C., Stief A. et al. Long-term treatment of sirolimusbut not cyclosporine ameliorates diabetic nephropathy in the rat.Transplantation 2009; 87 (9): 1290–1299.

57. Senior P.A., Zeman M., Paty B.W. et al. Changes in renal functionafter clinical islet transplantation: four-year observational study. Am. J.Transplant. 2007; 7 (1): 91–98.

58. Maffi P., Bertuzzi F., De Taddeo F. et al. Kidney function after islettransplant alone in type 1 diabetes: impact of immunosuppressive therapyon progression of diabetic nephropathy. Diabetes Care 2007; 30 (5):1150–1155.

59. Park C.W., Zhang Y., Zhang X. et al. PPARalpha agonist fenofibrateimproves diabetic nephropathy in db/db mice. Kidney Int. 2006; 69 (9):1511–1517.

60. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al. Effects of long-term fenofibratetherapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetesmellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366 (9500): 1849–1861.

61. Kamijo Y., Hora K., Kono K. et al. PPARα protects proximal tubularcells from acute fatty acid toxicity. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18 (12):3089–3100.

62. Hanefeld M., Brunetti P., Schernthaner G.H. et al. One-year glycemiccontrol with a suifonyurea plus pioglitazone versus a sulfonylureaplus metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27 (1): 141–147.

63. Schernthaner G., Matthews D.R., Charbonnel B. et al. Efficacy and safetyof pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus:a double-blind, randomized trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(12): 6068–6076.

64. Matthews D.R., Charbonnel B.H., Hanefeld M. et al. Long-term therapywith addition of pioglitazone to metformin compared with the addition ofgliclazide to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized,comparative study. Diab. Metab. Res. Rev. 2005; 21 (2): 167–174.

65. Bakris G.L., Ruilope L.M., McMorn S.O. et al. Rosiglitazone reducesmicroalbuminuria and blood pressure independently of glycemia in type2 diabetes patients with microalbuminuria. J. Hypertens. 2006; 24 (10):2047–2055.

66. Sarafidis P.A., Stafylas P.C., Georgianos P.I. et al. Effect ofthiazolidinediones on albuminuria and proteinuria in diabetes: a metaanalysis.Am. J. Kidney Dis. 2010; 55 (5): 835–847.

67. Okada T., Wada J., Hida K. et al. Thiazolidinediones ameliorate diabeticnephropathy via cell cycle-dependent mechanisms. Diabetes 2006;55 (6): 1666–1677.

68. Nakamura T., Ushiyama C., Osada S. et al. Pioglitazone reduces urinarypodocyte excretion in type 2 diabetes patients with microalbuminuria.Metabolism 2001; 50 (10): 1193–1196.

69. Kim M.K., Ko S.H., Baek K.H. et al. Long-term effects of rosiglitazone onthe progressive decline in renal function in patients with type 2 diabetes.Korean J. Intern. Med. 2009; 24 (3): 227–232.

70. Cha D.R., Zhang X., Zhang Y. et al. Peroxisome proliferator activatedreceptor alpha/gamma dual agonist tesaglitazar attenuates diabeticnephropathy in db/db mice. Diabetes 2007; 56 (8): 2036–2045.

Об авторах / Для корреспонденции

Бондарь И.А. – профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Новосибирского государственного медицинского университета, д.м.н.
Климонтов В.В. – доцент кафедры эндокринологии Новосибирского государственного медицинского университета, д.м.н.
Факс: (383) 315-98-63, 346-27-00, e-mail: klimontov@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь