Вопросы безопасности антиагрегантной и антикоагулянтной терапии в кардиологической практике

Применение антиагрегантов и антикоагулянтов в кардиологической практике сопряжено с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и опасностью желудочно-кишечных кровотечений. Поскольку антитромботические препараты обычно назначают на длительный срок, то для повышения безопасности лечения критически важно обеспечить адекватную защиту слизистой оболочки ЖКТ от их повреждающего воздействия. С этой целью обычно назначают ингибиторы протонной помпы (ИПП), однако длительное лечение ИПП часто сопровождается развитием побочных эффектов и ассоциируется с повышенным риском смерти. К тому же ИПП не только не защищают слизистую оболочку кишечника от повреждающего воздействия антитромботических препаратов, но и могут провоцировать кровотечения из нижнего отдела ЖКТ. В этой связи представляется разумным использование гастропротекторов, имеющих отличный от ИПП механизм действия, например, ребамипида – уникального препарата, сочетающего свойства гастро- и энтеропротектора. В многочисленных исследованиях доказана эффективность ребамипида при гастро- и энтеропатии, ассоциированной с применением антиагрегантов, в т.ч. двойной антиагрегантной терапии. Также имеются свидетельства эффективности ребамипида при диспепсии, связанной с приемом дабигатрана. Имеющаяся доказательная база позволяет рекомендовать ребамипид для защиты слизистой оболочки ЖКТ и повышения безопасности лечения у пациентов, длительно принимающих антиагреганты и антикоагулянты.

Введение

Современную кардиологию невозможно представить без использования антитромботических препаратов: антиагрегантов и антикоагулянтов.

В последние годы показания для антитромботической терапии (АТТ) существенно расширились, при этом увеличилось количество пациентов, получающих двойную (комбинация двух антиагрегантов или антиагреганта и антикоагулянта) или тройную (комбинация двух антиагрегантов и антикоагулянта) АТТ. Например, на основании результатов исследования COMPASS [1] в 2019 г. в нашей стране зарегистрировано новое показание для назначения ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) с целью профилактики инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также предупреждения острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий. Это значит, что большинство пациентов с данными сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют показания для двойной антитромботической терапии (ДАТТ) и при отсутствии противопоказаний должны получать ДАТТ неопределенно долго.

Риск желудочно-кишечных кровотечений при использовании антиагрегантов и антикоагулянтов

Применение как антиагрегантов, так и антикоагулянтов сопряжено с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки и опасностью желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), в т.ч. фатальных. По данным систематического обзора наблюдательных исследований [2], частота ЖКК при использовании низких доз АСК варьировала от 0,48 до 3,64 на 1000 пациенто-лет, а объединенный относительный риск (ОР) ЖКК составил 1,4 (95% доверительный интервал [ДИ]: 1,2–1,7). По данным мета-анализа [3] 14 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности АСК при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний с участием 57 000 пациентов, за которыми наблюдали в течение 12–76 месяцев, по сравнению с плацебо ОР ЖКК при лечении АСК составил 2,07 (95% ДИ: 1,61–2,66). По результатам крупного 5-летнего наблюдательного когортного исследования [4], в котором участвовало более 500,000 человек, у пациентов, принимавших АСК в дозах 100–150 мг/сут (n=27 694), частота ЖКК оказалась в 10 раз выше (0,6% против 0,06% в год), чем у здоровых лиц, не получавших АСК, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), кортикостероиды и антикоагулянты (n=490 000). После внесения поправок на возраст, пол и сопутствующее применение препаратов с потенциальным ульцерогенным действием ОР ЖКК составил 2,6 (95% ДИ: 2,2–2,9). Таким образом, использование низких доз АСК ассоциируется с как минимум 2-кратным увеличением риска ЖКК.

Некоторые представители пероральных антикоагулянтов прямого действия (ППОАК) (дабигатран в дозе 150 мг, ривароксабан, эдоксабан в дозе 60 мг), в целом являющиеся более безопасными, чем варфарин, тем не менее увеличивают риск ЖКК [5–6]. Так, риск большого ЖКК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), получавших дабигатран 150 мг 2 раза в день, был выше на 48% (ОР=1,48; 95% ДИ: 1,19–1,86; р<0,001) [7], ривароксабан – на 61% (ОР=1,61; 95% ДИ: 1,30–1,99; р<0,001) [8], эдоксабан 60 мг 1 раз в день – на 23% (ОР=1,23; 95% ДИ: 1,02–1,50; р=0,03) [9] по сравнению с варфарином. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [10], объединивший более 70 000 пациентов с ФП, из которых 29 272 человека получали варфарин, а 42411 – один из ППОАК (дабигатран в дозе 150 мг, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан в дозе 60 мг), продемонстрировал, что по сравнению с варфарином применение ППОАК увеличивает риск большого ЖКК на 25% (ОР=1,25; 95% ДИ 1,01–1,55; р=0,04).

Риск ЖКК значительно возрастает при комбинированной АТТ. Напри-мер, по данным Delaney J.A. et al. [11], назначение АСК в сочетании с клопидогрелом (ОР=3,90; 95% ДИ: 2,78–5,47) или варфарином (ОР=6,48; 95% ДИ: 4,25–9,87) ассоциируется с более высоким риском ЖКК, чем при монотерапии каждым из препаратов.

Особенности повреждающего воздействия антиагрегантов и антикоагулянтов на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта

ЖКК обычно возникают у пациентов с уже имеющейся патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или в качестве осложнения гастро- и энтеропатий, ассоциированных с приемом антиагрегантов и антикоагулянтов, т.е. развитию ЖКК всегда предшествует повреждение слизистой оболочки (СО) ЖКТ. При помощи капсульной эндоскопии было установлено, что повреждающее воздействие антитромботических препаратов не ограничивается слизистой верхнего отдела ЖКТ, а распространяется также и на нижний отдел, затрагивая тонкий и толстый кишечник [12–15]. В одно из таких исследований [14] включили 11 пациентов, у которых язвы желудка возникли на фоне приема низких доз АСК в кишечнорастворимой оболочке. Пациенты продолжали принимать АСК, одновременно получая ингибиторы протонной помпы (ИПП) для лечения язвы желудка в течение 8 недель, после чего вместо ИПП назначали мизопростол 200 мкг 4 раза в день еще на прот...

Н.М. Воробьева, О.Н. Ткачева