Фарматека №2 (117) / 2006
Вопросы безопасности применения фторхинолонов в педиатрии
Обсуждается целесообразность и безопасность применения фторхинолонов в педиатрической практике. До настоящего времени возраст до 18 лет является официальным противопоказанием к применению препаратов этого класса. Оно базируется на результатах экспериментальных исследований, в которых все хинолоны вызывали артропатию у молодых животных. Между тем в реальной педиатрической практике фторхинолоны, в первую очередь ципрофлоксацин, применяются достаточно широко, особенно при муковисцидозе. Данные проспективных и ретроспективных исследований позволяют предположить, что фторхинолоны не приводят к существенному повышению частоты поражений опорно-двигательно аппарата у детей, причем эпизоды артралгий, наблюдающиеся при лечении антибиотиками этой группы, носят обратимый характер. Это стало основанием для разрешения применения ципрофлоксацина у детей по ряду узких показаний (профилактика сибирской язвы, лечение осложненных инфекций мочевыводящих путей в случае, когда отсутствуют более безопасные альтернативы, и т. д.). Однако на сегодняшний день ни при одной инфекции фторхинолоны не могут рассматриваться в педиатрии в качестве препаратов первого ряда.
Детский возраст (до 18 лет) является официальным противопоказанием к применению фторхинолонов. Это противопоказание основано на результатах экспериментальных исследований, в которых все хинолоны (не только фторированные) вызывали артропатию у молодых животных. Однако, несмотря на официальный запрет, в реальной педиатрической практике фторхинолоны применяют достаточно широко. Например, в США ежегодно выписывается примерно 14 тыс. курсов лечения фторхинолонами детям младше 10 лет, еще 28 тыс. курсов – 10–14 лет и более 140 тыс. курсов – 15–17 лет [1]. Это обусловлено как фармакодинамическими и фармакокинетическими достоинствами этого класса антибиотиков, так и нарастающим уровнем антибиотикорезистентности к антибактериальным препаратам других групп. К достоинствам фторхинолонов относятся очень широкий спектр действия, благоприятные фармакокинетические свойства и оригинальный механизм действия (угнетение ДНК–гиразы и топоизомеразы IV), обеспечивающий их активность в отношении антибиотикоустойчивых, в т. ч. полирезистентных, штаммов микроорганизмов. К самим фторхинолонам устойчивость развивается относительно медленно, т. к. для ее возникновения необходимы множественные мутации в нескольких генах [2]. Тем не менее рост использования этих препаратов, так же как и антибиотиков других групп, ассоциируется с ростом уровня резистентности к ним. Таким образом, необоснованное применение фторхинолонов у детей сопряжено с риском не только нанесения вреда конкретному ребенку, но и распространения антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов.
Безопасность хинолонов у детей и подростков
В экспериментах на животных хинолоны вызывали развитие медленнопрогрессирующей артропатии, характеризующейся появлением заполненных жидкостью пузырей, трещин и эрозий в суставах [3]. Поражения носили дозозависимый характер и развивались в период от нескольких дней до нескольких недель после начала лечения. Механизм этих поражений до сих пор остается неясным. Предполагают, что он может быть связан как с нарушениями отложения коллагена, так и с изменениями функции хондроцитов [4]. Однако имеющийся опыт применения фторхинолонов в медицине не позволил выявить их выраженную хондротоксичность у детей.
Первым препаратом из класса хинолонов, появившимся на фармацевтическом рынке, была налидиксовая кислота. При ее доклиническом изучении, так же как и при последующем исследовании фторированных хинолонов, у молодых животных наблюдались хондротоксические эффекты, однако они проявлялись при введении препарата в дозах от 250 до 1000 мг/кг/сут, т. е. значительно превышающих рекомендуемые терапевтические [5]. Налидиксовая кислота была разрешена для применения у детей начиная с 2 лет и широко использовалась в педиатрии на протяжении нескольких десятилетий. Другие нефторированные хинолоны (оксолиниевая и пипемидиевая кислоты) также были разрешены для применения в педиатрии. При этом случаев тяжелого, тем более необратимого, повреждения ткани хряща у детей при их применении не было выявлено [6–7]. Клинические и рентгенологические признаки поражения суставов у детей, получавших налидиксовую кислоты, не удалось обнаружить и в целенаправленных исследованиях с периодом наблюдения от 3 до 12 лет [8, 9]. Это позволило выдвинуть гипотезу о наличии видовой чувствительности хряща к действию хинолонов [5].
Появившийся на фармацевтическом рынке в конце 1980–х гг. “золотой стандарт” фторхинолонов ципрофлоксацин, несмотря на официальное противопоказание к применению в педиатрии, практически сразу же стал назначаться детям, прежде всего для лечения острых бронхолегочных осложнений муковисцидоза, вызванных Pseudomonas spp. В 1989 г. с учетом потенциальной пользы от применения фторхинолонов при тяжелых инфекциях у детей и их относительно широкого применения по незарегистрированным ...
!-->
