Воспаление при атеросклерозе: роль ренин-ангиотензин- альдостероновой системы и ее блокады

В последних исследованиях показана важная роль ренин ангиотензин альдостероновой системы (РААС) в процессах атерогенеза. Вазоконстрикция и задержка в организме натрия и воды, обусловленная действием ангиотензина II (AT II) и альдостерона, активируют атерогенез. В настоящее время, согласно данным экспериментальных и клинических исследований, AT II рассматривается как медиатор воспаления, который непосредственно активирует рост атеросклеротической бляшки и ремоделирование сердца. Кроме того, AT II отрицательно влияет на функцию эндотелия, стимулируя секрецию цитокинов и хемокинов. Медикаментозная блокада РААС улучшает прогноз пациентов с сердечно сосудистыми заболеваниями независимо от гипотензивного эффекта препаратов. В обзоре суммируются данные исследований о роли ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов рецепторов AT II и ингибиторов ренина в сосудистом воспалении при атеросклерозе.

Атеросклероз считается хроническим заболеванием, патогенез которого связан с процессами воспаления на уровне сосудистой стенки [1]. В формировании атеросклеротической бляшки принимают участие гладкие мышечные клетки, а также моноциты (макрофаги) и лимфоциты, которые накапливаются в сосудистой стенке в ответ на высвобождение медиаторов воспаления. Так как роль цитокинов (IL-2, IL-6, IL-1β, TNF-α), хемокинов (MIP-1, MCP-1, IL-8) и факторов роста (эндотелин-1, TGF-β, VEGF, EGF и др.) в регуляции процессов воспаления довольно хорошо изучена, в настоящее время изучаются провоспалительные свойства гормонов [2]. Особого внимания заслуживает ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).

Большинство исследователей полагают, что блокада РААС оказывает антиатеросклеротический эффект не только за счет снижения артериального давления (АД), но и противовоспалительного, антипролиферативного и антиоксидантного действия [3]. Среди гормонов РААС ангиотензин
II (АТII) считается основным атерогенным медиатором, так как он регулирует не только экспрессию молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1, P-selectin), но и секрецию цитокинов, хемокинов и факторов роста сосудистой стенкой [4]. Наряду с этим РААС участвует в активации системы комплемента при атеросклерозе [5]. Такое многоплановое воздействие РААС на провоспалительные факторы активирует воспаление в сосудистой стенке, усиливая миграцию макрофагов в интиму. В свою очередь иммунные клетки сами синтезируют АТII, замыкая, таким образом, образовавшийся порочный круг. В изъязвленных и содержащих много пенистых клеток атеросклеротических бляшках макрофаги имеют большое
количество ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а в фиброзных бляшках его количество незначительно [6]. Таким образом, можно предполагать, что влияние АПФ на процессы роста атеросклеротической бляшки и развития ее нестабильности происходит за счет прямого воздействия
на воспалительные клетки. Кроме того, АТII способствует накоплению в бляшке моноцитов и лимфоцитов и повышает экспрессию рецепторов TNF-α, IL-6 и циклооксигеназы 2 в артериальной стенке [7, 8].

С-реактивный белок (СРБ) увеличивает экспрессию АТ1-рецепторов в гладких мышечных клетках, потенцируя эффект АТII. В различных исследованиях было показано, что АТII усиливает перекисное окисление липидов, процессы окисления липопротеинов низкой плотности в макрофагах, а также
увеличивает экспрессию рецепторов к окисленным липопротеинам низкой плотности на мембранах эндотелиальных клеток и продукцию металлопротеиназ [9, 10].

Недавно было установлено, что АТII через АТ1-рецепторы активирует ядерный фактор NF-κB. Активация NF-κB в свою очередь играет ключевую роль в атерогенезе и активации макрофагов [11]. Стимуляция АТ1-рецепторов вызывает разрушение ингибитора ядерного фактора IκB, что является этапом ядерной транслокации NF-κB. Однако точный механизм взаимодействия между рецепторами и IκB остается не выясненным. Стимуляция рецепторов 1-го типа приводит к увеличению секреции эндотелина-1 (одного из мощнейших вазоконстрикторов), уменьшению секреции ренина, увеличению высвобождения вазопрессина и альдостерона, задержке натрия, усилению симпатической активности, повышению сократительной функции сердца, гипертрофии миокарда и формированию кардиального фиброза. Пролиферативные эффекты ангиотензина могут приводить к неблагоприятному ремоделированию сосудистой стенки и повышению периферического сосудистого сопротивления.
Кроме того, стимуляция АТ1-рецепторов ведет к торможению процессов фибринолиза за счет увеличения синтеза ингибитора активатора плазминогена и к активации процессов перекисного
окисления за счет повышения экспрессии НАД(Ф)-оксидаз [12]. Одновременно происходит стимуляция синтеза молекул адгезии, цитокинов, факторов роста, в результате чего активируются процессы воспаления [13, 14].

Значение активации каскада, запускаемого АТ2-рецепторами АТII, в развитии воспалительного процесса и прогрессировании атеросклероза при ишемической болезни сердца менее изучено. Они в основном расположены в фибробластах соединительной ткани сердца и связываются не только с АТII, но и с другими ангиотензинами, включая ангиотензин III. При стимуляции АТ2-рецепторов в клетках
эндотелия увеличиваются выработка брадикинина и активность NO-синтазы. Активация этих рецепторов, по данным одних авторов, ингибирует рост гладких мышечных клеток и кардиомиоцитов
в клеточных культурах. В других исследованиях, напротив, было показано, что селективная блокада
АТ2-рецепторов замедляет процессы гипертрофии гладкомышечной ткани и фиброза у мышей с индуцированной ...

Партигулова А.С., Наумов В.Г.