Воспалительные изменения плаценты в аспекте экспрессии мРНК генов транскрипционных факторов при доношенной беременности

Цель: Оценить уровень экспрессии мРНК генов трансформирующих факторов (GATA3, RORC2, FOXP3) в цервикальном канале, плаценте и плодных оболочках при доношенной беременности в зависимости от наличия гистологических признаков хориоамнионита (ХА).
Материалы и методы: У 42 беременных в сроке гестации 37—41 неделя с физиологическим течением беременности, родоразрешенных путем операции кесарева сечения в плановом порядке по поводу неправильного положения и предлежания плода и/или рубца на матке, выполнено исследование экспрессии мРНК GATA3, RORC2, FOXP3 в цервикальном канале, плодных оболочках и плаценте методом ОТ-ПЦР и морфологическое исследование плацент.
Результаты: Признаки гистологического ХА выявлены в 28 (66,7%) случаях без клинических проявлений ХА. При наличии признаков фуникулита/фунизита (7,1%) выявлено повышение экспрессии мРНК GATA3 в плаценте в 10 раз и снижение в плодных оболочках в 4раза; при париетальном ХА (64,3%) — повышение уровня экспрессии RORC2, FOXP3 в плаценте в 2 раза. При лейкоцитарной инфильтрации плодных оболочек (26,1%) наблюдалось снижение экспрессии мРНК GATA3 в цервикальном канале в 10 раз.
Заключение: Настоящее исследование показало, что гистологический ХА при физиологически протекающей доношенной беременности встречается более чем в половине случаев. Исследование экспрессии трансформирующих факторов GATA3, RORC2, FOXP3 в диагностике воспалительного процесса плаценты и плодных оболочек может быть перспективным направлением.

При доношенной беременности в современном акушерстве хориоамнионит (ХА) принято подразделять на две категории по следующим признакам: гистологический и клинический [1]. Гистологический ХА базируется на выявлении воспалительной инфильтрации плодных оболочек нейтрофилами, макрофагами и Т-лимфоцитами в отсутствие клинических признаков заболевания. Диагноз гистологического ХА выставляется в 20-34% доношенных беременностей [2]; при этом какие-либо клинические проявления воспалительного процесса отсутствуют.

Клинический ХА основан на манифестации локального и системного воспаления: повышение температуры тела, гнойные выделения, тахикардия, лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка. Хотя физиологические механизмы, участвующие в ини-циации родов, остаются неясными, доказано, что преобладание провоспалительного звена иммунной системы играет ключевую роль в развязывании родовой деятельности как при доношенной, так и недоношенной беременности [3-6]. Известно, что в процессах созревания шейки матки и в начале родов участвует локальное привлечение макрофагов и Т-лимфоцитов в децидуальную ткань, увеличение продукции провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и простагландинов [1, 7-9].

Этиологическими факторами развития ХА принято считать бактериальное и вирусное поражение, а участниками патогенетической реализации ХА являются все вышеперечисленные медиаторы и клетки иммунной системы. Однако в последнее время взгляд на патогенез ХА несколько изменился. Ряд авторов утверждают, что гистологический ХА является отражением закономерного физиологического процесса родов, особенно когда клинических данных за инфекцию нет [1, 3, 8, 10]. В пользу этого исследования свидетельствует более частое выявление гистологического ХА в плацентах у пациенток со схватками, по сравнению с плацентами после планового кесарева сечения [11]. По мнению других авторов, гистологический ХА - это воспалительный процесс инфекционной этиологии, но на момент родов процесс был локализован и клинические проявления ХА отсутствовали [12].

Пока невозможно определить, что первично: гистологические изменения воспалительного характера являются причиной начала родов или приобретаются в процессе родов. Сейчас накоплены данные, что гистологические признаки воспаления в плаценте в родах возникают и в отсутствие какого-либо инфекционного агента, так называемое асептическое воспаление [1]. И действительно, из 34% гистологического ХА от всех доношенных родов только 4% имеют установленный инфекционный фактор [9].

Таким образом, в целом 96% случаев гистоло-гического ХА не сопровождались клиническими проявлениями инфекции и не имели негативных последствий для здоровья новорожденного и матери. Любой воспалительный процесс сопровождается реакцией со стороны иммунной системы; происходит миграция иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления; повышается выработка хемокинов, провоспалительных цитокинов, меняется профиль Т-хелперов в очаге воспаления. То же самое наблю-дается при физиологических родах.

Оценка изменений в иммунологическом окружении, а в особенности Т-хелперов, при развитии гистологического ХА в различных тканях фето- плацентарного комплекса является интересным перспективным направлением. Ведущую роль в дифференцировке Т-хелперов (Th1, Th2, Th17, Treg) с последующей выработкой характерных для них цитокинов играют транскрипционные факторы (ТФ). В их функции входит дифференцировка клеток с экспрессией определенных генов, стабилизация паттернов экспрессированных и доступных для индукции генов [12].

ТФ для Th2 является GATA3, для Th17 - RORC2, Treg - FOXP3. В современной литературе мало данных об особенностях экспрессии этих ТФ при доношенной физиологически протекающей беременности и взаимодействии их между собой; однако баланс Treg/Th2, Th 17-типов является одним из важных моментов как при физиологически протекающей беременности, так и при ее осложнениях [13-17].

Treg контролируют Th1-, Th2-, ТЫ7-типы эффек-торного иммунного ответа на собственные антигены и патогены посредством FOXP3-зависимых супрес-сорных программ (forkhead box protein 3, FOXP3). Клетки-продуценты FOXP3 выявлены в децидуальной оболочке, и доказана их значимая роль в поддержании беременности и обеспечении толерантности между матерью и плодом [6, 15]. Бесплодие, выкидыши и преэклампсия часто связаны с дефицитом количества и функции Treg, в то время как нормальная беременность избирательно стимулирует накопление материнской FOXP3 CD4(+) Treg- клеток с фетальной специфичностью [6].

Клетки Th2 определяются другим ТФ - GATA3 (GATA binding protein 3), осуществляющем защиту от антигенов гельминтов и белковых антигенов, а также ответственным за аллергические реакции [10]. В исследованиях [18] было показано, что GATA3 связан с началом родов, активируя каскад выработки цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, циклооксигеназа (СОХ)-2, ФНО, матриксная металлопротеиназа (ММП)-9). Продемонстрировано, что при преждевременном разрыве плодных оболо...

Каганова М.А., Спиридонова Н.В.