Воспроизведенные ингаляционные препараты: все ли мы о них знаем?

01.01.2013
840

Рассматриваются проблемы подтверждения идентичности оригинальных и воспроизведенных препаратов, в т. ч. для ингаляционного применения. В качестве примера представлены результаты сравнения ингаляционных препаратов Серетид и Тевакомб, содержащих салметерола ксинафоат и флутиказона пропионат в одинаковой дозировке. Результаты изучения аэродинамического распределения ингалируемых частиц показали статистически достоверное отличие между оригинальным и воспроизведенным дозированными аэрозольными ингаляторами. Кроме того, оригинальный препарат (Серетид) содержал меньше примесей. Указанные различия могут в т. ч. объяснить клинические различия в эффективности Серетида и Тевакомба.

Одна из наиболее затратных статей в здравоохранении – лекарственное обеспечение.

На приобретение медикаментов лечебные учреждения тратят до четверти своего бюджета. В связи с этим одним из возможных путей рационализации расходов бюджетных средств в здравоохранении является использование генериков. Согласно современной концепции ВОЗ, препараты-генерики имеют многочисленные преимущества для общественного здравоохранения, связанные прежде всего с их доступной ценой.

Однако применение генерического препарата вместо оригинального может быть оправданно лишь в одном случае: если врач убежден, что это не снизит эффективность лечения и тем более не будет угрожать здоровью пациента. По данным исследований ВОЗ, 10–20 % генерических лекарственных препаратов, отобранных для проведения исследований по контролю качества, не смогли пройти такую проверку. В России, где большинство генериков и/или субстанций для их изготовления производятся в развивающихся странах азиатского региона, проблема качества таких препаратов стоит особенно остро. Это обусловлено удешевленным технологическим процессом синтеза и производства, не соответствующим правилам надлежащей производственной практики (GMP), использованием более дешевых и менее очищенных химических веществ и субстанций [2]. При изготовлении генериков в указанных странах используются модифицированные методы синтеза, что может приводить к образованию токсичных примесей, накоплению продуктов деградации и т. д. Для выявления этих нарушений требуется химико-аналитическая экспертиза субстанции. Поэтому, для того чтобы воспользоваться экономическими преимуществами генериков, не уступающих по качеству, безопасности и эффективности оригинальным лекарствам, необходима действенная система контроля их качества с внедрением в практику научно обоснованных критериев оценки эффективности и безопасности генерических препаратов, которые производятся различными фирмами.

В связи с вышеизложенным основным приоритетом общественного здравоохранения и ВОЗ является защита населения от вреда, который могут причинить некачественные, небезопасные лекарства.

В производстве лекарственных средств существует ряд технологических процессов, внесение изменений в которые приводит к изменению качества конечного продукта. Так, поскольку стоимость субстанции приблизительно составляет половину себестоимости производства генериков, в целях снижения затрат нередко используются недорогие субстанции невысокого качества. Причиной снижения качества препарата может также служить изменение методов синтеза (различная степень дисперсности, наличие стереоизомеров, токсичных примесей, продуктов деградации и т. д.). К сожалению, фармакопейные статьи не вполне отражают тонкости в изменении синтеза, для выявления которого необходима химико-аналитическая экспертиза субстанции. Одним из негативных факторов считается то обстоятельство, что субстанции для генериков часто производятся в странах, мало доступных для контроля, и нередко связь поставщиков с клиентами осуществляется через множество посредников или перекупщиков, которые могут иметь дело не с одним, а с несколькими производителями одной и той же субстанции.

Качество генериков зависит и от вспомогательных веществ (наполнителей, красителей, корректоров вкуса и т. д.). Требования к ним должны быть такими же, как и к активной субстанции. Это касается изучения реологических свойств, растворимости и кинетики растворения, гранулометрической кривой, проведения тестов на стабильность и др. Любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки лекарства может существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. В связи с этим в клинической практике нередко встречаются случаи развития тяжелых аллергических реакций при приеме генерика пациентами, которые до этого длительное время принимали оригинальный препарат без каких-либо побочных явлений.

Большое влияние на качество лекарственных препаратов оказывают и упаковочные материалы (контейнеры), т. к. они непосредственно контактируют с лекарственным средством. При этом требования, предъявляемые к упаковочным материалам, зависят от климатических условий [5].

Немаловажным при изучении химической идентичности двух лекарственных средств остается выявление микробной контаминации, посторонних частиц, продуктов разрушения, остатков растворителя, а также загрязнения неорганическими веществами, поскольку все вышеуказанные посторонние примеси могут представлять потенциальную угрозу здоровью пациента [6]. Различные твердые частицы постоянно присутствуют в окружающей среде, причем даже там, где созданы асептические условия. Загрязнение лекарственных веществ может произойти во время их производства, транспортировки или хранения, а также при непосредственном использовании в клинических условиях; например, существует возможность попадания в них частиц стекла при вскрытии ампулы, частиц резины или пластика, из которых изготовлены пробки флаконов или шприцы. Наличие примесей, особенно в препаратах для парентерального использования, чрезвычайно опасно. Твердые микроскопические частицы примесей могут приводить к развитию нежелательных реакций различной тяжести: от скрытых легочных гранулем, локальных инфарктов в тканях до тяжелых дыхательных расстройств и летальных исходов.

Таким образом, с учетом ряда вышеуказанных обстоятельств зачастую воспроизведенные препараты отличаются как от оригинального продукта, так и друг от друга рядом физико-химических свойств, что неизбежно влечет изменение (чаще всего снижение) их терапевтической активности, а в целом ряде случаев – и ухудшение профиля безопасности.

Недавно в рамках Программы ВОЗ по преквалификации лекарственных средств было проведено довольно крупное исследование качества антималярийных лекарственных средств, применяемых в Африке [6], в ходе которого было установлено, что в некоторых странах этого континента до 60 % антималярийных препаратов не соответствовали установленным международным требованиям и нормам лабораторного контроля качества. Более того, многие из лекарств, не удовлетворяющих требованиям качества, были официально зарегистрированы и одобрены уполномоченными контролирующими органами этой страны.

Таким образом, чтобы реализовать экономическое преимущество генерика – более доступную цену, он и оригинальный препарат должны быть фармацевтически и терапевтически эквивалентны, т. е. можно ожидать, что они будут иметь одинаковые клинический эффект и профиль безопас ности при введении пациентам.

Самым объективным способом доказательства терапевтической эквивалентности является проведение клинических исследований. Однако это неизбежно приводит к значительному удорожанию воспроизведенного препарата.

На практике наиболее подходящим методом подтверждения терапевтической эквивалентности является доказательство биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов. В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, доступных из различных источников, отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалентности чаще всего используется определение биоэквивалентности. Вместе с тем возможны и другие подходы. В частности, речь может идти о сравнительном определении фармакодинамических характеристик (т. е. фармакологических свойств, таких, например, как расширение зрачка, изменение сердечного ритма или кровяного давления); сравнительных клинических испытаниях в ограниченном объеме; исследованиях invitro, например определении растворимости дозированной формы (dissolution test), в т. ч. и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам [7].

Итак, в соответствии с регуляторными требованиями, действующими на сегодняшний день, производитель генерического препарата в отличие от компании – производителя оригинального продукта не должен проводить длительные и дорогостоящие доклинические, токсикологические и клинические исследования, а может ограничиться суррогатными методами доказательства терапевтической эквивалентности, в частности, подтвердив биоэквивалентность оригинального и воспроизведенного лекарственных средств преквалификациилекарственных средств.

Считается, что тщательный контроль за производством препарата и доказательства его биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) оригинальному лекарственному средству в значительной степени обеспечивают идентичность терапевтических свойств. На этом утверждении строится доктрина продвижения генериков, которая утверждает, что если генерик зарегистрирован и разрешен к применению в клинике соответствующими государственными органами, врач может быть уверен в идентичности его терапевтических свойств оригинальному препарату. При этом подразумевается, что генерик доказал свою биоэквивалентность оригинальному препарату.

Однако данные по биоэквивалентности существуют, как оказалось, не для всех генериков, а если они и имеются, то не доступны. Кроме того, понятие биоэквивалентности – достаточно условно, ее критерии нередко меняются и в настоящее время различаются в разных странах. Но даже при доказанной биоэквивалентности, если ее показатели смещены к крайним значениям, существует реальная вероятность различия в концентрации лекарственного вещества при использовании оригинального препарата и генерика, а значит, и различия в их эффективности. Вследствие названных выше причин можно утверждать, что далеко не все присутствующие на рынке генерики обладают терапевтической эквивалентностью с оригинальными препаратами.

Следует также подчеркнуть, что рассмотренный выше упрощенный подход к установлению эквивалентности лекарственных средств, применяемый в случае твердых пероральных лекарственных форм, невозможен для ингаляторов, поскольку до конца не известна взаимосвязь между ингалируемой дозой, топической эффективностью и системной концентрацией лекарственного препарата.

Таким образом, для установления эквивалентности ингаляционных препаратов необходимо осуществить минимум 5 шагов [8]:

1. Подтверждение эквивалентности качественного и количественного состава основного и вспомогательных веществ.

2. Установление сходства используемых средств доставки.

3. Оценка свойств ингалятора invitro, в т. ч. оценка размеров частиц вдыхаемой дозы.

4. Изучение легочного распределения и системной фармакокинетики препарата invivo.

5. Доказательство сходства терапевтической эффективности.

В 2009 г. после довольно долгого обсуждения официально было утверждено руководство Европейского медицинского агентства (ЕМА) по оценке биоэквивалентности ингаляционных препаратов, которое предполагает ступенчатый подход к установлению биоэквивалентности оригинального и генерического ингаляторов [9]:

1. Оценка эквивалентности состава сравниваемых препаратов и сходства свойств используемого средства доставки.

2. Изучение системной фармакокинетики и легочного депонирования.

3. Оценка фармакодинамических свойств и клинической эффективности.

Чрезвычайно важно, что подтверждение эквивалентности на этапе 1 или 2 не требует проведения дальнейших исследований.

В соответствии с требованиями ЕМА возможно ограничиться исследованиями invitroв случае, если:

• сравниваемые препараты содержат одинаковую активную субстанцию (т. е. одинаковую соль, эфир и т. д.);

• используется одна и та же лекарственная форма (аэрозоль для ингаляций, порошок для ингаляций дозированный и т. д.);

• активная субстанция представляет собой твердое вещество (порошок, суспензия);

• количественные и качественные различия в составе вспомогательных веществ не влияют на свойства препарата (величину ингалируемой дозы, размер частиц) и субъективные ощущения пациента при ингаляции (охлаждение слизистой оболочки, наличие частиц во рту и т. д.);

• количественные и качественные различия в составе вспомогательных веществ не влияют на профиль безопасности препарата;

• ингалируемый объем лекарственного препарата и ингалируемая доза лекарственного вещества должны быть сходными (± 15 %);

• принцип действия устройств доставки сравниваемых препаратов должен быть сходным;

• сравниваемые устройства должны создавать одинаковое сопротивление воздушному потоку (± 15 %). Одним из основных тестов, применяемых на данном этапе, является оценка структуры распределения частиц различного диаметра в ингалируемой дозе. Данное исследование проводится с использованием каскадного импактора Андерсена, в результате всю вдыхаемую дозу препарата условно делят на 7 фракций: от фракции 1 с размером частиц более 9 мкм до фракции 7 (размер частиц менее 0,4 мкм). Доказано, что эффективно распределяются в легких частицы с размером 1–5 мкм (фракции 3–5).

Подобные исследования структуры распределения ингалируемых частиц проводятся и в нашей стране. Так, Л.А. Трухачева и соавт. [10] изучили степень эквивалентности вдыхаемых фракций для дозированных аэрозольных ингаляторов: Серетид 25/250 (салметерола ксинафоат/флутиказона пропионат) мкг/доза (производство ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалсз, Польша) и Тевакомб 25/250 (салметерола ксинафоат/флутиказона пропионат) мкг/доза (производство Ципла Лтд., Индия). В исследовании изучали по 6 образцов каждого наименования. Для моделирования invitroвдоха пациента использовали 7-ступенчатый каскадный импактор нового поколения Next (Copley Scientific Limited, Англия). Количественный анализ частиц флутиказона пропионата и салметерола ксинафоата, собранных на ступенях импактора, проводили в соответствии с методами, описанными в Европейской фармакопее 6-го издания.

Результаты изучения аэродинамического распределения частиц на единичных ступенях показали статистически достоверное отличие между оригинальным и воспроизведенным дозированными аэрозольными ингаляторами. На всех ступенях, за исключением 5-й (для флутиказона пропионата), 90 % доверительные интервалы не укладывались в нормируемый диапазон ± 15 % (0,85–1,18).

Различия подтвердились при определении таких статистически значимых параметров, как масс-медианный аэродинамический диаметр частиц и геометрическое стандартное отклонение от масс-медианного аэродинамического диаметра, а также значений фракции мелкодисперсных частиц (ФМЧ) и величины выпущенной дозы. Для салметерола ксинафоата величины ФМЧ составляли 42,06 (Серетид) и 35,53 % (Тевакомб) соответственно, для флутиказона пропионата – 42,94 (Серетид) и 35,44 % (Тевакомб).

Таким образом, результаты теста на аэродинамическое распределение частиц показали неэквивалентность дозированных аэрозольных ингаляторов Серетид (оригинальный) и Тевакомб (воспроизведенный), что может обусловливать различия в фармакологических эффектах данных препаратов.

Ранее нами было установлено, что упомянутый выше воспроизведенный препарат отличается от оригинального и по количеству содержащихся в нем примесей. В испытательной лаборатории Национального агентства клинической фармакологии и фармации проведено сравнительное хроматографическое исследование оригинального аэрозоля для ингаляций дозированного Серетида 25/125 мкг/доза (ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз СА) и его генерика, препарата Тевакомб в аналогичной дозировке (Ципла Лтд.). Несмотря на то что оба препарата соответствовали заявленным требованиям нормативной документации, сумма примесей флутиказона пропионата в генерике находилась на верхней границе допустимой нормы (не более 0,4 %) и составила 0,385 %. Кроме этого в Тевакомбе обнаружены следовые количества брома (0,7 ppm), наличие которого вообще не предполагается действующей нормативной документацией [11].

Описанные выше различия в свойствах оригинального и генерического препаратов могут в т. ч. объяснять различия в эффективности применения Серетида и Тевакомба. Так, А.А. Шабанова [12] отметила, что при переводе пациентов с Серетида на Тевакомб отмечаются случаи ухудшения состояния.

Таким образом, рассматривая вопрос о взаимозаменяемости оригинальных и генерических препаратов, мы должны делать выбор обдуманно и осторожно, поскольку подтверждение биоэквивалентности, которое требуется нормативными документами, далеко не всегда является гарантией того, что генерик будет обеспечивать тот же терапевтический эффект, что и оригинальный препарат. Чтобы быть уверенными в правильном выборе, наряду с исследованиями биоэквивалентности нам нужны и другие исследования – оценки фармацевтического качества препарата в пострегистрационном периоде, клинической эффективности, безопасности, фармакоэкономической приемлемости использования данного лекарственного средства.

Список литературы

1. Division of Drug Management and Policies.Summary of Counterfeit Drug Database as of April 1999 [unpublished manuscript]. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999.

2. FDA, Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. 30th ed., 2010.

3. EMEA, CPMP, Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, CPMP/EWP/QWP/1401/98, London, July 2001.

4. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К. Дженерики или бренды: proetcontra// Качественная клиническая практика 2002. № 3. С. 95–101.

5. Ламберт П.А., Конвей Б.Р. Сравнение фармацевтического качества генерических препаратов цефтриаксона и роцефина // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер.2004. Т. 6. № 3. С. 260–72.

6. Survey of the quality of selected antimalarial medicines circulating in six countries of sub-Saharan Africa – OAMSA. WHO, 2011.

7. World Health Organization, 2010, WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: thirty-fourth report. WHO Technical Report Series No. 957, Geneva.

8. Daley-Yates PT, Parkins DA. Establishing bioequivalence for inhaled drug; weighing the evidence. Expert Opin Drug Deliv 2011;1:112.

9. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in adults and for use in the treatment of asthma in children and adolescentsDoc. Ref. CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1. January2009.

10. Трухачева Л.А., Горпинченко Н.В., Дементьев С.П. Сравнительное исследование invitroэквивалентности дозированных аэрозольных ингаляторов Серетид и Тевакомб с помощью импактора нового поколенияNext// Клиническая фармакология и терапия 2012.№ 21. С. 73–7.

11. Зырянов С.К., Айсанов З.Р. Воспроизведенные ингаляционные лекарственные средства: как оценить их свойства? // Пульмонология2012. № 3. С. 115–18.

12. Шабанова А.А. Психологические аспекты перевода пульмонологических больных с оригинальных препаратов на генерические// Архив внутренней медицины 2012. № 3. Специальный выпуск. С. 3–7.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь