Восстановление репродуктивной функции у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной хроническим эндометритом

Обоснование. Распространенность хронического эндометрита (ХЭ) в популяции регистрируется на уровне от 14,1 до 24,4%, но значительно выше у пациенток с нарушением репродуктивной функции. ХЭ сопровождается повышенной продукцией цитокинов и хемокинов на локальном уровне, нормализация секреции которых может способствовать восстановлению рецептивности эндометрия у бесплодных пациенток.
Цель исследования: оценить эффективность локальной иммунотерапии с использованием комплекса экзогенных природных цитокинов у пациенток с бесплодием, вызванным ХЭ, по данным катамнеза.
Методы. Проведено проспективное рандомизированное клиническое исследование. Обследованы 76 женщин с ХЭ (подтвержден гистологически) и бесплодием, которым проведена этиотропная антибактериальная терапия. Далее в I группе (n=36) применяли препарат Суперлимф 25 ЕД вагинально ежедневно 20 дней, во II (n=40) - наблюдение. Катамнез пациенток, прошедших лечение, оценивали в течение 12 месяцев наблюдения. Данные были доступны для 30 пациенток группы I и для 24 - группы II, у которых беременность наступила в течение указанного периода. Использовали данные, содержавшиеся в истории родов, истории развития новорожденных, и личные интервью.
Результаты. Лечение с использованием препарата Суперлимф обладает высокой клинической эффективностью и наступлением беременности у 83,3% пациенток в течение 12 месяцев наблюдения против 60% у пациенток, получавших только антибактериальную терапию, и улучшением исходов беременностей - снижением частоты преждевременных родов в 2 раза (60 против 29% соответственно; р=0,02) и самопроизвольных выкидышей в 2,5 раза (17 против 42% в ранние сроки и 7 против 13% - в поздние соответственно; р=0,04). Не отмечено влияния препарата на течение беременности и состояние новорожденных.
Заключение. Использование препарата Суперлимф, модулирующего активность цитокинов, повышает резистентность организма и позволяет улучшать результаты лечения пациенток с бесплодием при ХЭ вирусно-бактериальной природы.

Введение

Публикации зарубежных исследователей последних лет свидетельствуют об общей распространенности хронического эндометрита (ХЭ) в популяции на уровне от 14,1 до 24,4% [1, 2]. Однако отмечается, что частота заболевания значительно выше среди бесплодных женщин (2,8—56,8%), у пациенток с рецидивирующей неудачей имплантации (7,7—67,5%) и привычным невынашиванием беременности (9,3-68,3%) [1-5].

Не вызывает сомнений, что основной причиной ХЭ служит микробная инфекция в полости матки, представленная, по современным данным, в большинстве случаев условно-патогенными бактериями. Наиболее часто выявляются Enterobacteriaceae, Enterococcus faecalis, Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Gardnerella vaginalis и др., а также связанные с инфекциями, передаваемыми половым путем, такими как Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae [7]. Однако причинно-следственная связь между ХЭ и C. Trachomatis и N. Gonorrhoeae остается неопределенной, поскольку частота их обнаружения очень низкая (2-7 и 0-8% соответственно) [8]. В некоторых работах показано, что необъяснимые формы бесплодия связаны с присутствием вируса герпеса HHV-6A [9]; неудачи экстракорпорального оплодотворения у женщин с вирусом папилломы человека (ВПЧ) в 2,5 раза выше по сравнению с неинфицированными [10], ВПГ (вирус простого герпеса)-положительные случаи в группе раннего невынашивания беременности составляют 43 против 16% с отрицательными результатами на ВПГ [11], предполагается участие цитоме-галовируса в привычном невынашивании беременности [12]. При этом бактериальный вагиноз связан с инфекцией, вызванной вирусами ВПГ-2, и усиливает ее неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию женщины [13].

Еще в 2000 г. проф. В.Н. Сидельникова отмечала, что сочетанная вирусно-бактериальная инфекция у женщин с нарушением репродуктивной функции выявляется в 52,5% случаев [14]. Г.Б. Дикке и соавт. у 62,5% женщин с ХЭ наряду с бактериальной инфекцией выявили вирусы, что было в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой без ХЭ [15]. Ю.Э. Доброхотова и соавт. обнаружили присутствие антигенов вирусов в ткани у 86% пациенток, при этом ВПГ-1 и -2 суммарно выявлялись у 65%, а вирус Эпштейна-Барр - у 55,8% [16]. В более позднем исследовании Г.Б. Дикке и соавт. частота выделения вирусов на этапе отбора пациенток в исследование составила 86,4%, что совпадает с данными вышеупомянутых авторов. При этом в структуре выделенных вирусов среди пациенток, включенных в исследование, преобладали носительницы ВПГ-1, -2, составив 80%, у которых в 50% наблюдений выделение ВПГ сочеталось с другими типами герпес-вирусов и/или с ВПЧ. При этом следует подчеркнуть, что в половине наблюдений у пациенток перед включением в исследование обнаруживались хламидийная и микоплазменная инфекции и условно-патогенные бактерии, преимущественно аэробной группы [17].

Ранее была показана роль цитотоксических NK-клеток в создании неблагоприятных условий для имплантации у пациенток с ВПГ-инфекцией, поскольку активированные клетки CD16+ продуцируют цитокины и цитотоксические факторы к клеткам эндометрия и трофобласта, что может препятствовать наступлению беременности или способствовать раннему выкидышу [18]. Было обнаружено также, что различные иммунокомпетентные клетки эндометрия секретируют цитокины, привлекая NK-клетки и макрофаги из циркулирующей периферической крови к эндометрию. Увеличение количества NK-клеток в периферической крови приводит к изменению баланса цитокинов в пользу провоспалительного пути Th1, и это, вероятно, оказывает негативное влияние на имплантацию и инвазию клеток трофобласта [19]. Отмечено повышение уровня цитокинов провоспалительного звена, а именно: интерлейкинов (ИЛ) -1₽ - в 1,8 раза, ИЛ-6 - в 1,6, ИЛ-2 и ИЛ-8 - в 1,2, фактора некроза опухоли а (ФНО-а) - в 1,4 раза, что свидетельствует об активации иммунитета и воспалительной реакции в ответ на инфекцию [17].

ИЛ-1р является основным медиатором Т-клеточного иммунного ответа, активность которого нацелена на CD8+-Т-клетки. ИЛ-8 представляет собой хемокин, который выполняет две основные функции: индуцирует миграцию нейтрофилов к клеткам-мишеням и стимулирует фагоцитоз. ИЛ-2 увеличивает активность как естественных клеток-киллеров, так и цитотоксических Т-клеток, играет ключевую роль в поддержании клеточного иммунитета. ФНО-а - внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, влияет на продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферона-Y, активирует лейкоциты и является одним из важных факторов защиты от внутриклеточных бактерий и вирусов. Напротив, индукция противовоспалительных цитокинов

ИЛ-4 и -10 сдерживает их избыточную продукцию, тем самым предупреждая повреждение ДНК, белков и липидов неинфицированных клеток и тканей [20].

Важен тот факт, что ИЛ-1в, -6 и -8 в небольших концентрациях, обнаруженных у здоровых женщин, стимулируют рост нормальной микрофлоры (Lactobacillus spp.) и подавляют образование биопленок. Однако персистенция условно-патогенных бактерий и вирусов с дл...

Дикке Г.Б., Суханов А.А., Кукарская И.И., Остроменский В.В.