Воздействие химиотерапии на систему мать-плацента-плод: современное состояние проблемы

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.9.14-18

01.10.2018
235

1 ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва; 2 ФГБНУ Научный центр психического здоровья РАН, Москва

Проведен сравнительный анализ результатов исследований, опубликованных в научной литературе и посвященных изучению воздействия химиотерапии на здоровье матери и плода. Рассмотрены рекомендации по изменению существующих алгоритмов ведения беременности пациенток с онкологическими заболеваниями. Дальнейшие исследования позволят найти разумный обоснованный подход к решению проблемы, связанной с проведением эффективного лечения онкологического заболевания беременной пациентки при условии сохранения здоровья ее ребенка.

Наличие онкологического заболевания у беременных женщин несет серьезную угрозу здоровью пациентки и ее плоду. По многолетним наблюдениям рак осложняет одну из тысячи беременностей [1–3]. В последние десятилетия наблюдается тенденция к росту частоты диагностики опухолевых заболеваний среди беременных пациенток.

Среди онкологических заболеваний, выявляемых во время беременности, наиболее часто встречаются: рак молочной железы, рак шейки матки, лимфомы, рак щитовидной железы, меланома и лейкозы [1, 2, 4].

Выбор программы лечения беременных женщин с онкологическими заболеваниями зависит от нозологической группы, стадии и агрессивности заболевания. Так, к основным схемам лечения при раке молочной железы относятся: AC (доксорубицин и циклофосфамид) и ЕС (эпирубицин и доксорубицин) [5]. При лимфомах лечение проводится либо в виде монохимиотерапи (винбластин), либо по схемам: CHOP (доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и преднизолон), ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин), EPOCH (этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), BEACOPP-14 (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизолон) [6].

Лечение и ведение беременности женщин с онкологическими заболеваниями сопровождается клинической дилеммой: с одной стороны необходимо минимизировать потенциально неблагоприятное воздействие противоопухолевого лечения на плод, с другой – сохранить здоровье матери.

При лечении беременных женщин со злокачественными заболеваниями необходимо учесть:

  1. Влияние физиологических изменений, происходящих в организме беременной пациентки, на фармакокинетику и фармакодинамику химиотерапевтических агентов и, следовательно, на эффективность химиотерапии и выраженность побочных эффектов терапии.
  2. Возможность трансплацентарной передачи цитотоксической химиотерапии плоду.
  3. Влияние химиотерапии на органогенез и физиологию всех систем организма плода как внутриутробно, так и впоследствии на протяжении всей жизни.

Как известно [7–9], в организме пациентки в период гестации наблюдается: увеличение на 50% объема плазмы крови (начиная с 6–8-й недели беременности), увеличение жировой массы и образование амниотической жидкости. Эти обстоятельства приводят к увеличению объема распределения и уменьшению пиковой концентрации препаратов.

С увеличением срока беременности наблюдается повышение активности почечных транспортеров (в частности органических катионов и Р-гликопротеинов) [8], вследствие чего происходит повышение почечного клиренса лекарств (от 20 до 65%). В итоге уменьшается период полувыведения лекарственных средств [10].

Многие противоопухолевые препараты являются пролекарствами – их активное действующее вещество после трансформации в печени преобразуется в активный метаболит. Во время беременности наблюдается увеличение печеночной гемодинамики с нарастанием биодоступности лекарственных препаратов. В работе N. Isoherranen и соавт. [10] показано, что в период гестации повышается активность ферментов в системе цитохрома Р450 в печени (в частности фермента CYP3A4), которые участвуют в метаболизме ряда химиотерапевтических средств. С увеличением активности ферментов происходит более интенсивное превращение пролекарства в активный метаболит. Активность печеночного метаболизма напрямую влияет на эффективность терапии. Таким образом, биотрансформация лекарства в организме беременных пациенток происходит быстрее, чем у небеременных.

Следует отметить, что чрезмерное превышение концентрации активного метаболита в крови увеличивает риск возникновения токсических эффектов. Напротив, при снижении активности ферментов пролекарство медленно трансформируется в активный метаболит, эффективность терапии снижается, лекарство выводится в неизмененном виде, терапевтические концентрации препарата в крови не достигают целевых значений.

Ключевым вопросом при лечении беременных пациенток с онкологическими заболеваниями является вопрос оптимизации доз химиопрепаратов. В развитых странах в практике лечения различных заболеваний активно используется терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). ТЛМ позволяет определить концентрацию препаратов в биологических пробах организма и для каждого пациента индивидуально подобрать дозы лекарственных средств, позволяющие эффективно воздействовать на мишень и минимизировать побочные явления терапии [11]. ТЛМ в основном используется для наблюдения за лекарствами, имеющими узкий терапевтический диапазон, и лекарствами с выраженной нестабильностью фармакокинетики.

Противоопухолевая терапия обычно включает в себя применение сложных химиотерапевтических препаратов. Наиболее перспективным методом для проведения ТЛМ беременных с онкологическими заболеваниями является хромато-масс-спектрометрия. Хромато-масс-спектрометрия позволяет в отсутствии полной тест-системы химиопрепарата, валидировав методику измерения для каждой молекулы препарата на чистой субстанции, определить концентрацию лекарства в биологической пробе [12].

В с...

Список литературы

1. Miyamoto S., Yamada M., Kasai Y., Miyauchi A., Andoh K. Anticancer drugs during pregnancy. Jpn. J. Clin. Oncol. 2016; 46(9): 795-804.

2. Mitrou S., Zarkavelis G., Fotopoulos G., Petrakis D., Pavlidis N. A mini review on pregnant mothers with cancer: A paradoxical coexistence. J. Adv. Res. 2016; 7(4): 559-63.

3. Dekrem J., Van Calsteren K., Amant F. Effects of fetal exposure to maternal chemotherapy. Paediatr. Drugs. 2013; 15(5): 329-34.

4. Voulgaris E., Pentheroudakis G., Pavlidis N. Cancer and pregnancy: a comprehensive review. Surg. Oncol. 2011; 20(4): e175-85.

5. Пароконная А.А., Шмаков Р.Г., Нечушкин М.И., Тюляндин С.А., Волочаева М.В. Современные методы лечения беременных больных раком молочной железы. Исследования и практика в медицине. 2015; 2(Приложение 1): 67.

6. Сухих Г.Т., Давыдов М.И., Савченко В.Г., ред. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями. М.: Боргес; 2012: 22-5, 31-2, 44-9.

7. Bell D.J., Kerr D.J. Pharmacokinetic considerations in the use of anticancer drugs during pregnancy: challenges and new developments. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2015; 11(9): 1341-4.

8. Tasnif Y., Morado J., Hebert M.F. Pregnancy-related pharmacokinetic changes. Clin. Pharmacol. Ther. 2016; 100(1): 53-62.

9. Costantine M.M. Physiologic and pharmacokinetic changes in pregnancy. Front Pharmacol. 2014; 5: 65.

10. Isoherranen N., Thummel K.E. Drug metabolism and transport during pregnancy: how does drug disposition change during pregnancy and what are the mechanisms that cause such changes? Drug Metab. Dispos. 2013; 41(2): 256-62.

11. Bardin C., Veal G., Paci A., Chatelut E., Astier A., Levêque D. et al. Therapeutic drug monitoring in cancer – Are we missing a trick? Eur. J. Cancer. 2014; 50(12): 2005-9.

12. Kang J., Park Y.S., Kim S.H., Kim S.H., Jun M.Y. Modern methods for analysis of antiepileptic drugs in the biological fluids for pharmacokinetics, bioequivalence and therapeutic drug monitoring. Korean J. Physiol. Pharmacol. 2011; 15(2): 67-81.

13. van Hasselt J.G., van Calsteren K., Heyns L., Han S., Mhallem Gziri M., Schellens J.H. et al. Optimizing anticancer drug treatment in pregnant cancer patients: pharmacokinetic analysis of gestation-induced changes for doxorubicin, epirubicin, docetaxel and paclitaxel. Ann. Oncol. 2014; 25(10): 2059-65.

14. Lee N.Y., Lee H.E., Kang Y.S. Identification of P-glycoprotein and transport mechanism of paclitaxel in syncytiotrophoblast cells. Biomol. Ther. (Seoul). 2014; 22(1): 68-72.

15. Staud F., Cerveny L., Ceckova M. Pharmacotherapy in pregnancy; effect of ABC and SLC transporters on drug transport across the placenta and fetal. J. Drug Target. 2012; 20(9): 736-63.

16. Amant F., Han S.N., Gziri M.M., Dekrem J., Van Calsteren K. Chemotherapy during pregnancy. Curr. Opin. Oncol. 2012; 24(5): 580-6.

17. Calsteren K.V., Verbesselt R., Beijnen J., Devlieger R., De Catte L., Chai D.C. et al. Transplacental transfer of anthracyclines, vinblastine, and 4-hydroxy-cyclophosphamide in a baboon model. Gynecol. Oncol. 2010; 119(3): 594-600.

18. Calsteren K.V., Verbesselt R., Devlieger R., De Catte L., Chai D.C., Van Bree R. et al. Transplacental transfer of paclitaxel, docetaxel, carboplatin, and trastuzumab in a baboon model. Int. J. Gynecol. Cancer. 2010; 20(9): 1456-64.

19. Berveiller P., Mir O. Taxanes during pregnancy: probably safe, but still to be optimized. Oncology. 2012; 83(4): 239-40.

20. Berveiller P., Selleret L., Mir O. Drug selection and dosing in pregnant cancer patients: insights from clinical pharmacokinetics. Ann. Oncol. 2014; 25(10): 1869-70.

21. Amant F., Van Calsteren K., Halaska M.J., Gziri M.M., Hui W., Lagae L. et al. Long-term cognitive and cardiac outcomes after prenatal exposure to chemotherapy in children aged 18 months or older: an observational study. Lancet Oncol. 2012; 13(3): 256-64.

22. Avilès A., Nambo M.J., Huerta-Guzmàn J., Neri N., Cleto S. Speckle-tracking echocardiography to detect cardiac toxicity in children who received anthracyclines during pregnancy. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2016; 16(1): 1-4.

23. Волочаева М.В., Шмаков Р.Г., Зубков В.В. Здоровье детей, рожденных женщинами с раком молочной железы, связанным с беременностью. Акушерство и гинекология. 2014; 7: 33-7.

24. Amant F., Vandenbroucke T., Verheecke M., Fumagalli M., Halaska M.J., Boere I. et al.; International Network on Cancer, Infertility, and Pregnancy (INCIP). Pediatric outcome after maternal cancer diagnosed during pregnancy. N. Engl. J. Med. 2015; 373(19): 1824-34.

25. Peccatori F.A., Azim H.A. Jr., Orecchia R., Hoekstra H.J., Pavlidis N., Kesic V., Pentheroudakis G.; ESMO Guidelines Working Group. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2013; 24(Suppl. 6): vi160-70.

26. Odelia A., Erel J., Chava P., Yair H., Nadav S., Michael L., Irit A. Continuing dilemmas in the management of lymphoma during pregnancy: review of a 10-point case-based questionnaire. Int. J. Clin. Oncol. 2017; 22(1): 190-9.

27. Van Calsteren K., Heyns L., De Smet F., Van Eycken L., Gziri M.M., Van Gemert W. et al. Cancer during pregnancy: an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes. J. Clin. Oncol. 2010; 28(4): 683-9.

28. Volochaeva M.V., Polushkina E.S., Makieva M.I., Shmakov R.G., Zubkov V.V., Akhmedova A.I., Kozirko E.V. Health of children born by mothers with cancer. In: 6th International conference on clinical neonatology. Turin 22-24 September 2016. Abstract ID: 106.

Поступила 03.04.2018

Принята в печать 20.04.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Ахмедова Аминат Исаевна, аспирант родильного отделения ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: a_ahmedova@oparina4.ru
Шмаков Роман Георгиевич, д.м.н., главный врач ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: r_shmakov@oparina4.ru
Любасовская Людмила Анатольевна, к.м.н., зав. отделением клинической фармакологии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: l_lyubasovskaya@oparina4.ru
Мирошниченко Игорь Иванович, д.м.н., зав. лабораторией фармакокинетики ФГБНУ Научный центр психического здоровья.
Адрес: 115522, Россия, Москва, Каширское ш., д. 34. E-mail: igormir@psychiatry.ru
Баймеева Наталья Викторовна, младший научный сотрудник лаборатории фармакокинетики ФГБНУ Научный центр психического здоровья.
Адрес: 115522, Россия, Москва, Каширское ш., д. 34. E-mail: baymeeva_n@mail.ru

Для цитирования: Ахмедова А.И., Любасовская Л.А., Мирошниченко И.И., Баймеева Н.В., Шмаков Р.Г. Воздействие химиотерапии на систему мать-плацента-плод: современное состояние проблемы. Акушерство и гинекология. 2018; 9: 14-8.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.9.14-18

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 1

Александр Анатольевич
Здравствуйте, уважаемые коллеги! Нет такой функциональной системы "мать-плацента-плод" и никогда не будет. Есть функциональная система мать-плод, открытая и описанная в 70 годах прошлого века Лобынцевым К.С. и Савченковым Ю.И. Они сразу объяснили, почему нет и не может быть ФС "М-П-П".
Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь