Воздействие химиотерапии на систему мать-плацента-плод: современное состояние проблемы

Проведен сравнительный анализ результатов исследований, опубликованных в научной литературе и посвященных изучению воздействия химиотерапии на здоровье матери и плода. Рассмотрены рекомендации по изменению существующих алгоритмов ведения беременности пациенток с онкологическими заболеваниями. Дальнейшие исследования позволят найти разумный обоснованный подход к решению проблемы, связанной с проведением эффективного лечения онкологического заболевания беременной пациентки при условии сохранения здоровья ее ребенка.

Наличие онкологического заболевания у беременных женщин несет серьезную угрозу здоровью пациентки и ее плоду. По многолетним наблюдениям рак осложняет одну из тысячи беременностей [1–3]. В последние десятилетия наблюдается тенденция к росту частоты диагностики опухолевых заболеваний среди беременных пациенток.

Среди онкологических заболеваний, выявляемых во время беременности, наиболее часто встречаются: рак молочной железы, рак шейки матки, лимфомы, рак щитовидной железы, меланома и лейкозы [1, 2, 4].

Выбор программы лечения беременных женщин с онкологическими заболеваниями зависит от нозологической группы, стадии и агрессивности заболевания. Так, к основным схемам лечения при раке молочной железы относятся: AC (доксорубицин и циклофосфамид) и ЕС (эпирубицин и доксорубицин) [5]. При лимфомах лечение проводится либо в виде монохимиотерапи (винбластин), либо по схемам: CHOP (доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и преднизолон), ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин), EPOCH (этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), BEACOPP-14 (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизолон) [6].

Лечение и ведение беременности женщин с онкологическими заболеваниями сопровождается клинической дилеммой: с одной стороны необходимо минимизировать потенциально неблагоприятное воздействие противоопухолевого лечения на плод, с другой – сохранить здоровье матери.

При лечении беременных женщин со злокачественными заболеваниями необходимо учесть:

1. Влияние физиологических изменений, происходящих в организме беременной пациентки, на фармакокинетику и фармакодинамику химиотерапевтических агентов и, следовательно, на эффективность химиотерапии и выраженность побочных эффектов терапии.
2. Возможность трансплацентарной передачи цитотоксической химиотерапии плоду.
3. Влияние химиотерапии на органогенез и физиологию всех систем организма плода как внутриутробно, так и впоследствии на протяжении всей жизни.

Как известно [7–9], в организме пациентки в период гестации наблюдается: увеличение на 50% объема плазмы крови (начиная с 6–8-й недели беременности), увеличение жировой массы и образование амниотической жидкости. Эти обстоятельства приводят к увеличению объема распределения и уменьшению пиковой концентрации препаратов.

С увеличением срока беременности наблюдается повышение активности почечных транспортеров (в частности органических катионов и Р-гликопротеинов) [8], вследствие чего происходит повышение почечного клиренса лекарств (от 20 до 65%). В итоге уменьшается период полувыведения лекарственных средств [10].

Многие противоопухолевые препараты являются пролекарствами – их активное действующее вещество после трансформации в печени преобразуется в активный метаболит. Во время беременности наблюдается увеличение печеночной гемодинамики с нарастанием биодоступности лекарственных препаратов. В работе N. Isoherranen и соавт. [10] показано, что в период гестации повышается активность ферментов в системе цитохрома Р450 в печени (в частности фермента CYP3A4), которые участвуют в метаболизме ряда химиотерапевтических средств. С увеличением активности ферментов происходит более интенсивное превращение пролекарства в активный метаболит. Активность печеночного метаболизма напрямую влияет на эффективность терапии. Таким образом, биотрансформация лекарства в организме беременных пациенток происходит быстрее, чем у небеременных.

Следует отметить, что чрезмерное превышение концентрации активного метаболита в крови увеличивает риск возникновения токсических эффектов. Напротив, при снижении активности ферментов пролекарство медленно трансформируется в активный метаболит, эффективность терапии снижается, лекарство выводится в неизмененном виде, терапевтические концентрации препарата в крови не достигают целевых значений.

Ключевым вопросом при лечении беременных пациенток с онкологическими заболеваниями является вопрос оптимизации доз химиопрепаратов. В развитых странах в практике лечения различных заболеваний активно используется терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). ТЛМ позволяет определить концентрацию препаратов в биологических пробах организма и для каждого пациента индивидуально подобрать дозы лекарственных средств, позволяющие эффективно воздействовать на мишень и минимизировать побочные явления терапии [11]. ТЛМ в основном используется для наблюдения за лекарствами, имеющими узкий терапевтический диапазон, и лекарствами с выраженной нестабильностью фармакокинетики.

Противоопухолевая терапия обычно включает в себя применение сложных химиотерапевтических препаратов. Наиболее перспективным методом для проведения ТЛМ беременных с онкологическими заболеваниями является хромато-масс-спектрометрия. Хромато-масс-спектрометрия позволяет в отсутствии полной тест-системы химиопрепарата, валидировав методику измерения для каждой молекулы препарата на чистой субстанции, определить концентрацию лекарства в биологической пробе [12].

В с...

Ахмедова А.И., Любасовская Л.А., Мирошниченко И.И., Баймеева Н.В., Шмаков Р.Г.