Возможности дифференциальной диагностики основных причин гломерулярной гематурии у детей

01.01.2012
1272

ФГБУ НЦЗД РАМН, Москва; ГУЗ “Патологоанатомическое бюро” Ростовской области

Цель. Исследование методов, улучшающих качество диагностики заболеваний, связанных с патологией коллагена IV типа. Определение структуры причин гломерулярной гематурии, в т. ч. заболеваний, связанных с патологией коллагена IV типа, среди детей в российской популяции.
Материал и методы. Обследованы 57 детей с гематурией. Всем обследованным больным была выполнена биопсия почки.
Результаты. Установлено, что в структуре причин синдрома гломерулярной гематурии у детей Российской Федерации преобладает патология коллагена IV типа – (65 %), представленная в 40,5 % случаев Х-сцепленным синдромом Альпорта, аутосомным вариантом синдрома Альпорта в 5,5 % и болезнью тонких базальных мембран, обнаруженной у 19 % обследованных. IgA-нефропатия оказалась причиной гематурии в 35 % случаев. После проведения электронной микроскопии у 35 % обследованных с патологией COL4 дифференцировать синдром Альпорта и болезнь тонких базальных мембран не представлялось возможным. Установить окончательные диагнозы позволило проведение иимуногистохимическое исследование цепей COL4.
Заключение. Патология COL4 является ведущей причиной гломерулярной гематурии у детей в российской популяции, причем преобладающим в ней является Х-сцепленный синдром Альпорта.

Введение

Гематурия — один из наиболее частых симптомов, харак­терных для поражения почек и мочевых путей [1—5]. Под гематурией (ГУ) понимают наличие ≥5 эритроцитов в поле зрения при х40-микроскопии мочи, центрифугированной при 750 g, либо более 3 эритроцитов в поле зрения нецентрифугированной мочи, более 1 млн эритроцитов в 24-часовой моче (проба Аддиса) [2, 3, 5]. ГУ, определяемую только при микроскопии осадка мочи, называют микрогематурией. В случае если количество присутствующих в моче эритроци­тов приводит к изменению цвета мочи, что становится видно невооруженным глазом (“цвет мясных помоев/кока-колы”), такое состояние называется макрогематурией. Изменение цвета мочи достигается очень небольшим содержанием крови: 0,5—1,0 мл на 1 л мочи [2, 3, 5]. Микрогематурия может часто протекать бессимптомно, не обращать на себя внимания долгие годы и обнаружиться случайно при рутинном обследовании пациента, тогда как может являться признаком серьезных заболеваний, ведущих к снижению почечных функций вплоть до терминальной почечной недостаточности. Микрогематурия может также сочетаться с клиническими симптомами (дизу­рия, лихорадка, боли, повышение артериального давления, геморрагичексий синдром и т. д.), проявляться изолированно либо сопровождаться протеинурией [2, 6, 7].

Принципиальное значение в плане дальнейшей тактики обследования и ведения пациента имеет определение характера гематурии. На ренальный характер указывает сочетание ГУ с протеинурией и/или недостаточностью почечных функций. Однако нередко гематурия является единственным симптомом. В этом случае скрининговым методом для разделения гема­турии гломерулярного и негломерулярного характера можно считать выявление морфологически измененных (дисморфных) форм эритроцитов (изменение формы, размера, содержание гемоглобина) при помощи фазово-контрастной микроскопии [2, 8—10]. Наибольшее значение имеет обнаружение особых форм дисморфных эритроцитов — акантацитов, которые характеризуются “прыщевидными” выпячиваниями клеточной стенки. Обнаружение в моче 5 % и более акантацитов, а также эритроцитарных цилиндров, которые представляют собой эритроцитарные слепки гломерулярных канальцев, являет­ся достоверным маркером гломерулярной патологии [5, 8]. В случае подтверждения гломерулярного характера гематурии в большинстве случаев показано проведение нефробиопсии для выяснения причины, вызвавшей синдром ГУ.

Особенностью большинства гломерулопатий, проявляю­щихся гематурией у детей, является сходная клиническая и светооптическая морфологическая картина, что затрудняет дифференциальную диагностику между этими патологиями [11, 12]. В большинстве случаев в основе изолированной персистирующей дисморфной гематурии у детей и взрослых лежит три гломерулярных заболевания: синдром Альпорта (СА), болезнь тонких базальных мембран (БТБМ) — эти забо­левания вызваны мутацией в гене COL4A3-5, что приводит к нарушению строения гломерулярной базальной мембраны, и IgA-нефропатия [13].

Помочь в постановке точного диагноза может проведение иммуногистохимического исследования цепей коллагена. Метод основан на формировании иммунных комплексов в результате присоединения специфичных антител, выделенных у животных (например, мышей), к антигенам соответствую­щей цепи. В случае отсутствия или измененного строения специфичные антитела не обнаруживают соответствующих антигенов, не присоединяются к ним и в результате — в пробе не получается окраски искомых объектов или окраска полу­чается фрагментарной и бледной в случае патологического строения цепи. В рамках синдрома Альпорта и болезни тонких базальных мембран функциональность α3-, α4-, α5-тримеров коллагена IV типа всегда нарушается. Различные варианты СА характеризуются поражением различных цепей коллагена. При Х-сцепленном СА в основном поражается α5-цепь коллагена, которая является основной цепью сетей коллагена IV типа (α3, α4, α5 и α5, α5, α6), формирующих гломерулярную базальную мембрану. Аутосомные варианты СА, так же как и БТБМ, характеризуются поражением α3- и α4-цепей коллагена IV типа [14]. Поэтому дифференциация отдельных α-цепей коллагена IV типа посредством иммуногистохимии может быть очень ценным указанием [4, 15]. Определение этиологической струк­туры гломерулярной гематурии у детей — жителей Российской Федерации стало целью настоящего исследования.

Материал и методы

С целью выяснения причин гломерулярной ГУ в российской педиатрической популяции нами было проведено ретро- и проспективное обследование 57 пациентов нефрологического отделения Института педиатрии НЦЗД РАМН, страдающих гематурией: 14 детей с изолированной ГУ, 35 пациентов с ГУ в сочетании с протеинурией до 1 г/л, 2 ребенка с ГУ в сочетании с протеинурией более 1 г/л, но менее 3 г/л, 6 пациентов с ГУ в сочетании с протеинурией > 3 г/л, но без признаков нефротического синдрома в качестве первоначальных проявлений заболевания: 43 (75 %) мальчика, 14 (25 %) девочек, средний возраст — 13 ± 3 года. Средняя длительность болезни на момент проведения биопсии составила 5 ± 4 года. Пациентам с изоли­рованной гематурией, в т. ч. макрогематурией и ГУ в сочетании с протеинурией следового уровня, до проведения биопсии был подтвержден гломерулярный характер ГУ при помощи фазово-контрастной микроскопии свежевыпущенной мочи.

Общий анализ клинико-лабораторных данных в динамике за 10 лет выявил сохранение изолированной ГУ у 10 (17,5 %) обследованных, сочетание ГУ с протеинурией до 1 г/л у 20 (35 %) детей, учащение ГУ в сочетании с протеинурией более 1 г/л, но менее 3 г/л до 10 (17,5 %) случаев, ГУ в сочетании с протеинурией 3 гл и более до 17 (30 %) случаев. Семейный характер гематурии выявлен у 27 (47%) обследованных, макрогематурия — у 23 (40 %) пациентов. Связь дебюта болезни с предшествовавшими инфекционными заболеваниями обна­ружена у 21 (37 %) обследованных. У 18 (31,5 %) паци­ентов развилась нейросенсорная тугоухость, у 14 (24,5 %) — патология зрения. Для 16 (28 %) больных отмечено присоединение артериальной гипертензии. У 8 (14 %) обследованных произошло снижение скорости клубочковой фильтрации.

Всем детям была проведена нефробиопсия с последующим световым, иммуногистохимическим и электронным исследо­ваниями нефробиоптата. Биопсия проводилась чрескожным доступом под прямым ультразвуковым контролем, изымалось по 2 столбика почечной ткани из нижнего полюса левой почки, при помощи биопсийной иглы под местной анестезией или под наркозом в зависимости от возраста пациента. Один из столбиков фиксировался в 10 %-ном растворе формалина и после изучался при помощи световой микроскопии (методы окраски: гематоксилин-эозин, пикрофуксин по ван Гизону, по Масону—Голднеру, ШИК-реакция). Второй столбик почечной ткани фиксировался в 2,5 %-ном растворе глютарового альде­гида с последующим исследованием при помощи электронной микроскопии.

Результаты и обсуждение

Проведенное светооптическое исследование выявило, что наиболее частой морфологической находкой при синдроме ГУ является мезангиальная пролиферация 66 %, 19 % случаев сопровождались фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС). У 10 (17 %) обследованных в интерстиции кортикаль­ного слоя определены пенистые клетки. После проведения электронной микроскопии было установлено следующее: наибольшее число пациентов страдало патологией COLIV — 37 (65 %) обследованных, из них у 20 (35 %) выявлен синдром Альпорта (СА), у 17 (30 %) — болезнь тонких базальных мембран (БТБМ), число пациентов, страдавших IgA-нефропатией, было сопоставимо с СА — 20 (35 %) обследованных.

Важно, что даже после проведения электронной микроскопии для 13 (35 %) пациентов с патологией COL4 дифференци­ровать СА и БТБМ не представлялось возможным в связи с неоднозначной морфологической картиной, которая характе­ризовалась в основном истончением гломерулярной базальной мембраны, в отдельных случаях — с небольшими участками ее утолщения или расслоения, что не позволяло исключать СА и устанавливать точный диагноз. Такая ситуация возможна в случае раннего возраста пациентов либо, возможно, мягкого течения процесса, в результате чего скорость нарастания морфологических изменений не высока, как, например, при аутосомно-доминантном варианте СА.

После первичного морфологического исследования нами был проведен сравнительный клиническо-лабораторный анализ показателей полученных групп в зависимости от патологии.

Как для СА и БТБМ, так и для IgA-нефропатии характерно преобладание лиц мужского пола: 18 (90 %), 11 (65 %) и 13 (65 %) соответственно, достоверно (р

Для IgA-нефропатии наиболее частым первоначальным признаком болезни явилось сочетание ГУ с протеинурией до 1 г/л у 13 (65 %) пациентов с этой патологией и остается ведущим признаком в течение примерно 7 лет — до 37 %. Сопоставимо часто в тот же период встречается изолированная ГУ — до 25 %. При длительности болезни более 7 лет самым частым признаком заболевания становится сочетание ГУ с протеину­рией 3 г/л и более — 50 %. Чаще, чем при других патологиях, в дебюте IgA-нефропатии встречалась макрогематурия (у 10 [50 %] обследованных) и в дальнейшем выявлялась у 9 (45 %). Развитие артериальной гипертензии отмечается у 7 (35 %) больных. У 3 (15 %) обследованных с этим заболеванием было выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ): через 5 лет от начала болезни частота встречаемости снижения СКФ составила 5 % (1 ребенок), через 7 лет от дебюта этот показатель соответствовал 10 % (2 детей), через 11—15 % (3 детей). На долю снижения СКФ соответствующих II, III, IV стадий хронической болезни почек (ХБП) приходилось по 1 (33%) обследованному. Для всех трех пациентов протеинурия была нефротического уровня, причем у 67 % отмечены дру­гие признаки нефротического синдрома (гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия), у тех же пациентов имела место макрогематурия, и 67 % из них страдали артери­альной гипертензией. Для 67 % при световой микроскопии был выявлен ФСГС, для 33 % - нефросклероз.

Картина СА характеризовалась преобладанием в дебюте изолированной ГУ и ГУ в сочетании с протеинурией до 1 г/л у 8 (40 %) и 9 (4 5%) обследованных соответственно. Среди 85 % детей с СА отмечено нарастание уровня протеинурии с течением времени. Частота ГУ в сочетании с ПР 1-3 г/л возрастает с 5 % в начале заболевания до 31 % в течение 10 лет. А частота ГУ в сочетании с ПР 3 и более г/л увеличивается за тот же промежуток времени с 5 до 50 %. Семейный характер гематурии при СА является частым признаком и обнаружи­вается у 13 (65 %) обследованных. Характерным признаком при СА является также нейросенсорная тугоухость, которая развилась у 14 (70 %) обследованных нами детей с этим диа­гнозом к 7,7 ± 5,0 годам. Развитие артериальной гипертензии наблюдается так же часто, как и при IgA-нефропатии, — у 7 (35 %) больных. Шесть (30 %) пациентов с СА течение болезни привело к снижению СКФ. Через 5 лет от начала болезни частота снижения СКФ соответствовала 10 % (2 ребенка).

Дальнейшее течение болезни сопровождается увеличением частоты снижения СКФ — до 25 % (5 детей) — через 7 лет от начала болезни и до 30 % (6 детей) через 11 лет (50 % — ХБП II стадии, 33 % — III стадии, 17 % — ХБП IV стадии из всех пациентов с СА и снижением СКФ). Для всех этих детей имела место отягощенность семейного анамнеза по заболеваниям почек, уровень протеинурии соответствовал нефротическому, хотя для 40 % из них начало заболевания характеризовалось изолированной ГУ; 80 % имели макро­гематурию, нейросенсорную тугоухость. У 40 % к 15 годам развилась артериальная гипертензия. Морфологическим заключением при светооптическом исследовании в 60 % имели место склерозирующие процессы (40 % ФСГС, 20 % нефросклероз) и в 40 % — мезангио-пролиферативный гломерулонефрит.

При БТБМ частота семейного характера патологии состав­ляет 10 (59 %) обследованных. Как и при других описанных патологиях, самым частым признаком начала болезни является сочетание ГУ с протеинурией до 1 г/л — 12 (70,5 %) пациентов. Но в отличие от СА и IgA-нефропатии этот показатель в пер­вые 5 лет болезни возрастает до 88 %, остается неизменным и через 7 лет от начала заболевания. У 3 пациентов с признаками БТБМ по электронной микроскопии к 7 годам болезни было выявлено повышение уровня протеинурии до более 1 г/л, но менее 3 г/л и у 2 пациентов с выявленной при электронной микроскопии БТБМ к 7-му году заболевания уровень протеинурии нарос до 3 г/л и более. Не исключено, что нарастание протеинурии такого уровня объясняется тем, что из-за раннего возраста детей во время проведения им электронной микро­скопии был пропущен СА, в связи с тем что к этому возрасту не успевали развиться его специфические морфологические признаки (расслоение и фрагментация базальной мембраны гломерул). Клиническая картина позволила нам пересмотреть диагноз 2 пациентов в пользу СА.

Клинико-лабораторные характеристики основных причин гломерулярной гематурии отражены на рис. 1.

Рисунок 1.Клинические признаки основных причин гломерулярной гематурии (п = 57).

После проведения клинического анализа пациентов для уточнения диагноза нами было выполнено иммуногистохимическое исследование α3- и α5-цепей коллагена в гломерулярной базальной мембране.

В результате проведенного иммуногистохимического иссле­дования нефробиоптатов и тщательного анализа историй болезни нами было установлено, что наиболее частой причиной гломерулярной гематурии у детей является Х-сцепленный синдром Альпорта — 23 (40,5 %) обследованных, аутосомный вариант СА обнаружен у 3 (5,5 %) детей, БТБМ — у 11 (19 %) из всех обследованных (рис. 2).

Рисунок 2. Структурагломерулярной гематурии у детей в российской популяции (n=57), %

Рисунок 2. Структура гломерулярной гематурии у детей в российской популяции (n=57), %.

Обсуждение исследования. Таким образом, клинико-лабо­раторная картина начала болезни и в течение первых пяти лет заболевания не имеет существенных различий при всех трех патологиях и не позволяет дифференцировать эти состояния, не прибегая к дополнительным методам исследования. Прогноз заболеваний различен, снижение СКФ, развитие хроничес­кой почечной недостаточности происходят и в более раннем возрасте чаще при СА, чем при IgА-нефропатии. Явления склерозирования почечной ткани сопровождают 50 % (8 детей) пациентов с явлениями снижения СКФ и 56 % (9 обследован­ных) с явлениями артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия выявляется у всех пациентов со снижением СКФ. Из чего следует, что артериальная гипертензия и выявление склероза, как фокального, так и тотального, — это неблаго­приятные предикторы в отношении прогноза болезни, что не противоречит данным G. D'Amico [16] и J.A. Tumlin [17].

Согласно нашим данным, в структуре причин синдрома гломерулярной гематурии у детей Российской Федерации прео­бладает патология коллагена IV типа (65 %), представленная Х-сцепленным синдромом Альпорта в 40,5 % случаев, аутосомным вариантом синдрома Альпорта в 5,5 % случаев и болезнью тонких базальных мембран в 19 % случаев. IgA-нефропатия является причиной гематурии в 35 % случаев. Данные по частоте патологии коллагена IV типа и IgA-нефропатии совпадают с результатами исследования C.H. Schroder et al. (1990) [18]. Дебют наиболее частых гломерулярных причин гематурии характеризуется сходной клинико-лабораторной картиной, для которой естественно преобладание ГУ в сочетании с неболь­шой протеинурией — не более 1 г/л — 60 % обследованных. Вторым по частоте признаком дебюта описанных болезней является изолированная ГУ — 25 %. Нередким симптомом дебюта, в большей степени характерного для IgA-нефропатии, является макрогематурия; общая частота — 25 %. Дебют заболевания с изолированной ГУ, даже в случае длительно текущей изолированной микрогематурии, не является про­гностически значимым в плане благоприятности течения процесса признаком, в особенности для пациентов с СА, т. к., по нашим данным, к 10,6 ± 4,9 года жизни у 50 % из них уровень протеинурии достигает нефротического уровня, еще у 31 % уровень протеинурии соответствует 1—3 г/л и только у пятой части этих пациентов гематурия остается к этому воз­расту изолированной или сочетается с протеинурией не более 1 г/л. Наличие или нарастание протеинурии до нефротического уровня является прогностически неблагоприятным признаком по отношению к развитию почечной недостаточности, которая может наступить уже к 13,0 ± 3,6 года жизни пациента (рис. 3).

Рисунок 3. Протеинурия при основных причинах гломерулярной гематурии (п - 57).

Неблагоприятным фактором является также присоединение артериальной гипертензии, которое одинаково характерно для больных СА и IgA-нефропатией (по 35 % соответственно), чаще происходит к 10 ± 3,5 годам у пациентов с СА и к 12± 3 годам у пациентов с IgA-нефропатией. Кроме того, для IgA- нефропатии характерно более позднее начало болезни, наиболее часто соответствующее 12 ± 3,5 годам, когда большая часть пациентов с СА имеет уже развитую картину процесса. Стоит учитывать, что, по нашим данным, до 15 % детей с СА, первые симптомы болезни у которых были обнаружены в 5—12 лет, не проходили регулярного медицинского обследования. Наше исследование выявило, что прогрессирование заболевания, приводящее к снижению СКФ, в т. ч. развитие хронической почечной недостаточности с необходимостью проведения заместительной терапии и почечной трансплантации, чаще встречается среди больных СА и к 15 годам соответствует 25 % обследованных. Полученные данные относительно возраста развития хронической почечной недостаточности сопоставимы с результатами исследования, проведенного М.С. Игнатовой (2006) [2], а также с многоцентровым исследованием J. Jais и соавт. (2003) [19].

Рисунок 4. Электронная микроскопия. Парамезангиальные депозиты при IgA-нефропатии (стрелки).

Рисунок 5. Электронная микроскопия. Равномерное истончение ГБМ при БТБМ.

Патология коллагена IV типа является ведущей причиной гломерулярной гематурии для детей в российской популяции, причем преобладающим в ней является Х-сцепленный синдром Альпорта. Клинико-лабораторная картина гематурических болезней, картина светооптической микроскопии, особенно на начальных стадиях болезни, не имеют ярких отличительных признаков, позволяющих установить диагноз, не прибегая к электронной микроскопии. С учетом высокого удельного веса болезней коллагена IV типа для улучшения качества диагности­ки и дифференциальной диагностики между этими болезнями морфологическое исследование должно носить полный характер с включением светооптической и электронной микроскопии, а также иммуногистохимического исследования.

Рисунок 6. Электронная микроскопия. Синдром Альпорта.

Рисунок 7. Иммуногистохимия.

Список литературы

  1. Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А.. Практическое руководство. Детская нефрология. М.: Литтерра. 2010. С. 84—85, 172—178.
  2. Игнатова М.С. Гематурия при наследственных нефропатиях. Нефрология и диализ. 2006;4:64-71.
  3. Борисов В.В., Вашурина Т.В., Вознесенская Т.С. и др. Гематурия. В: Мухин Н.А. (ред). Клинические рекомендации по синдромам. Нефрология национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 10.4.2009. 112-118.
  4. Игнатова М.С. (ред). Детская нефрология. Руководство для врачей. Издание 3-е. М.: Медицинское информационное агентство. 2011. С. 200-215.
  5. Комарова О.В, Маргиева Т.В., Цыгин А.Н. Синдром гематурии у детей. Вопросы диагностики в современной педиатрии 2009;(4): 28-31.
  6. Dittrich E. Hamaturie aus nephrologischer Sicht. Intern. Das Journal des Berufsverbandes Osterreichischer Internisten 2008;(4): 5-10.
  7. Vester U, Hoyer P.F. Diagnostik der Mikrohamaturie im Kindesalter. Monatsschrift Kinderheilkunde 2001;149(8): 770-773.
  8. Geary D.F., Schaefer F. Comprehensive Pediatric Nephrology. Mosby 2008:179-184, 229-235.
  9. Roth S., Renner E., Rathert P. Microscopic hematuria: advances in identification of glomerular dysmorphic erythrocytes. J. Urol. 1991. 146(3): 680-684.
  10. Комарова О.В. Синдром гематурии у детей. Медицинский научный и учебно-методический журнал MEDIC-21VEK.RU 2006. 30 http://www.medic-21vek.ru/rubric/element.php?ELEMENT_ID = 2111
  11. Hopfer H., Mihatsch M.J. Hereditare Nephropatien. Basel 2010: 508-516.
  12. Soleiman А. Thin Basement Membrane Nephropathy. MediCom. Der Verlag fur Medizinische Kommunikation. NEFRO-NEWS 2007. 5, http://www.medicom.cc/medicom-en/inhalte/nephro news/entries/2373/entries_sec/2379.php
  13. Kashtan C.E. The nongenetic diagnosis of thin basement membrane nephropathy. Semin Nephrol. 2005 (25).3: 159-162.
  14. Hudson B.G., Tryggvason K., Sundaramoorthy M. et al. Alport’s syndrome, Goodpasture’s syndrome, and type IV collagen. New Engl. J. Med. 2003 (348).25: 2543-2556.
  15. Schroder C. H., Bontemps C.M., Assmann J.M. et al. Renal biopsy and family studies in 65 children with isolated hematuria. Acta Paediatrica. 1990.(79): 630-636.
  16. DAmico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy: role of clinical and histological prognostic factors. Am. J. Kidney Dis. 2000. (36): 2: 227-237.
  17. Tumlin J.A., Madaio M.P., Hennigar R. Idiopathic IgA Nephropathy: Pathogenesis, Histopathology, and Therapeutic Options. Clin. J. Am. Soc. Nephr. 2007.(2) 5: 1054-1061.
  18. Schroder C.H., Bontemps C.M., Assmann J.M. et al. Renal Biopsy and Family Studies in 65 Children with Isolated Hematuria. Acta Paediatrica. 1990 (79): 630-636.
  19. Jais J., Knebelmann B., Giatras I. et al. X-linked Alport syndrome: Natural History and Genotype-Phenotype Correlation in Girls and Women Belonging to 195 Families: A European Community Alport Syndrome Concerted Action Study. J. Am. Soc. Nephrol. 2003.14: 2603-2610.

Об авторах / Для корреспонденции

Потемкина А.П. – аспирант, отделение нефрологии, ФГБУ НЦЗД РАМН.
E-mail: alexandra@potemkina.info;
Маргиева Т.В. – научный сотрудник отделения нефрологии, ФГБУ НЦЗД РАМН.
Комарова О.В. – старший научный сотрудник отделения нефрологии, ФГБУ НЦЗД РАМН.
Вашурина Т.В. – старший научный сотрудник отделения нефрологии, ФГБУ НЦЗД РАМН.
Зробок О.А. – старший научный сотрудник отделения нефрологии, ФГБУ НЦЗД РАМН.
Леонова Л.В. – ведущий научный сотрудник патологоанатомической лаборатории, ФГБУ НЦЗД РАМН.
Повилайтите П.Е. – ГУЗ “Патологоанатомическое бюро” Ростовской области.
Цыгин А.Н. – профессор, заведующий отделением нефрологии, ФГБУ НЦЗД РАМН

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь