Возможности достижения контроля бронхиальной астмы при базисной терапии экстрамелкодисперсным беклометазоном/формотеролом: открытое наблюдательное проспективное исследование

Актуальность. Эффективность экстрамелкодисперсного беклометазона дипропионата/формотерола фумарата (БДП/ФФ) обусловлена противовоспалительным действием на дыхательные пути малого калибра. Влияния препарата на уровень контроля бронхиальной астмы (БА) у пациентов с холодовой и/или осмотической гиперреактивностью дыхательных путей не установлено. Цель исследования: изучение возможности достижения контроля над болезнью у больных неконтролируемой БА с холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей при лечении экстрамелкодисперсным БДП/ФФ. Методы. У 23 пациентов с неконтролируемой БА и наличием холодовой и/или осмотической гиперреактивности дыхательных путей оценивали симптомы БА по 5-балльной шкале (Asthma Control Test – АСТ), функцию легких (ОФВ1, СОС25-75) до и после ингаляции β2-агониста короткого действия (КДБА), исследовали клеточное воспаление в мокроте исходно и после 12-недельного применения экстрамелкодисперсного БДП/ФФ (100/6,0 мкг) 2 раза в сутки. Результаты. За 7 дней до лечения 87% больных имели ежедневные приступы удушья, 96% принимали дополнительно КДБА, АСТ составлял в среднем 13,8±0,79 балла, ОФВ1 – 90,5±2,6%, СОС25-75 – 61,5±4,7%. Через 6 недель терапии АСТ ≥20 баллов достигли 74% больных (в среднем 19,6±1,1 балла; р=0,0008), ОФВ1 составил 96,3±3,0%, СОС25-75 – 68,6±4,7%. Через 12 недель только 42% больных имели редкие эпизоды удушья (χ2=30,1; р<0,001), 52% продолжали принимать КДБА 1–2 раза в неделю (χ2=8,76; р<0,01). Хороший контроль был зарегистрирован у 90% пациентов и составил в среднем 22,5±0,53 балла (р<000001), ОФВ1 увеличился до 100,4±2,8% (р=0,013), СОС25-75 – до 76,7±4,4% (р=0,007). Реакция бронхов (∆ОФВ1, %) на введение КДБА снизилась с 17,7±3,5 до 8,7±1,9% (р=0,001), число эозинофилов мокроты – с 12,7±2,9 до 3,2±0,9% (р=0,012). Заключение. Лечение больных в течение 12 недель экстрамелкодисперсным БДП/ФФ в стабильной дозе позволило без увеличения дозы глюкокортикоида достигнуть контролируемого течения заболевания, улучшить функцию внешнего дыхания у больных неконтролируемой БА с холодовой и/или осмотической гиперреактивностью бронхов, уменьшить эозинофилию мокроты.

Введение

В условиях реальной клинической практики стратегия длительного лечения больных бронхиальной астмой (БА) с применением высокоэффективных противовоспалительных фармакотерапевтических препаратов – ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), используемых в комплексе с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) [1–3], не всегда сопровождается достижением критериев контролируемого течения заболевания. В ответ на предложенную стандартную комбинированную терапию около 60% больных не имеют адекватного контроля над симптомами астмы [4]. В Европе среди пациентов, пользующихся ИГКС, распространенность неконтролируемой БА варьируется от 20% в Исландии до 67% в Италии [5], что может быть связано с инертностью регуляции ИГКС/ДДБА воспаления дыхательных путей, ассоциированного с клиническими параметрами болезни. Так, снижение воспалительной реакции бронхов скоординировано с достижением высокой стабильности и контролем заболевания у больных легкой персистирующей БА [6]. В случае тяжелого неконтролируемого течения астмы характер воспалительного паттерна бронхов оказывает существенное влияние на функцию внешнего дыхания и клинические результаты лечения [7].

В опубликованных нами ранее исследованиях показано, что воспалительные паттерны больных БА, относящихся к особому фенотипу лиц с холодовой и/или осмотической гиперреактивностью дыхательных путей, детерминированной полиморфизмом генов TRPM8, TRPV2, TRPV4 с проявлением в условиях избыточной влажности и низких температур атмосферного воздуха Тихоокеанского региона, отличаются полиморфностью, основанной на динамическом соотношении структуры и медиаторной активности гранулоцитов, инфильтрирующих слизистую оболочку дыхательных путей [8–10]. Тождественность клинико-функциональных манифестаций воспалительных паттернов у таких пациентов заключается в генерализованных нарушениях бронхиальной проходимости, появлении необратимого компонента обструкции, вызванного ремоделированием бронхов, связью между реакцией дыхательных путей на стимулы и уровнем системной эозинофилии [9].

Одним из постулированных факторов неконтролируемого течения БА служит вовлечение в патологический процесс малых дыхательных путей, персистенция воспаления в которых сопровождается явлениями раннего закрытия, формированием «воздушных ловушек», вероятностью развития дисфункции даже при легком течении астмы и не всегда корригируется рутинной ингаляционной терапией из-за невозможности достижения периферических отделов легких вдыхаемыми частицами стандартных размеров (>2 мкм) [11, 12]. В связи с этим преимуществом по сравнению с другими ИГКС/ДДБА обладает комбинация беклометазона дипропионата и формотерола фумарата (БДП/ФФ), используемая в виде экстрамелкодисперсного дозированного аэрозоля, способного оказывать противовоспалительное действие на малые дыхательные пути и обеспечивать высокий уровень легочной депозиции за счет равномерного распределения в легких частиц с наименьшим средним аэродинамическим диаметром (около 1,5 мкм по сравнению с 3–3,5 мкм у обычных комбинаций) [1–3, 11]. В данной комбинации доза 100 мкг БДП в виде экстрамелкодисперсного аэрозоля клинически эквивалентна дозе 250 мкг обычного БДП. Благодаря минимальному размеру частицы аэрозоля достигают малых дыхательных путей, в наименьшем количестве оседая в верхних дыхательных путях, что позволяет снижать системную стероидную нагрузку и сохранять достаточный уровень кортизола в крови без уменьшения противовоспалительного эффекта, тем самым потенциально улучшая соотношение эффективности и безопасности препарата [1–3].

Цель исследования

Целю настоящей работы стало изучение возможности достижения контроля над БА терапией фиксированной комбинацией экстрамелкодисперсного БДП/ФФ больных с гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой и/или осмотический триггеры.

Методы

В период низких температур года было проведено одноцентровое наблюдательное когортное проспективное клиническое исследование с продолжительностью наблюдения 12 недель, в котором приняли участие 23 пациента в возрасте 25–60 лет (средний возраст – 41,4±2,0 года) обоих полов (15 женщин, 8 мужчин) с диагнозом «БА смешанной формы неконтролируемого течения» [13] и холодовой и/или осмотической гиперреактивностью дыхательных путей, подтвержденной при проведении бронхопровокационных проб: стандартной 3-минутной изокапнической гипервентиляцией холодным (-20°С) воздухом (ИГХВ) либо 3-минутной ультразвуковой ингаляцией дистиллированной воды (ИДВ) [10]. Гипотеза исследования: базисная терапия БА у больных с холодовой и/или осмотической гиперреактивностью дыхательных путей в течение 12 недель экстрамелкодисперсным БДП/ФФ в стабильной дозе 100 мкг БДП и 6 мкг ФФ 2 раза в сутки способствует достижению и поддержанию контроля над заболеванием.

Критериями включения в исследование служили документально подтвержденный клинический диагноз персистирующей БА с систематической базисной терапией ИГКС (в дозе <1000 мкг в пересчете на беклометазон) не менее 12 н...

А.Б. Пирогов, А.Г. Приходько, Н.Л. Перельман, Е.Ю. Афанасьева, Е.Ю. Кочегарова, Л.Ю. Ошур, Ю.М. Перельман