Возможности двойной блокады РААС в коррекции эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией: сравнительное исследование

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.9.73-76

28.10.2019
38

1) Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, Украина; 2) ООО «Формула здоровья», Тихорецк, Россия

Обоснование. Эффективность и безопасность антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) при артериальной гипертензии (АГ) остаются дискутабельными. Требует изучения влияние двойной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с применением антагониста рецепторов ангиотензина II и АМР на эндотелиальную функцию при АГ.
Цель исследования: оценить влияние комбинированной терапии валсартаном и спиронолактоном на эндотелиальную функцию у лиц с АГ.
Методы. Шестьдесят пациентов с АГ 2-й стадии были разделены на 2 группы: 1-я получала валсартан, 2-я – валсартан в комбинации со спиронолактоном. При необходимости к терапии добавлялись гидрохлоротиазид и/или амлодипин. Длительность наблюдения составила 12 месяцев. Всем больным до и в конце исследования проводили амбулаторное мониторирование артериального давления (АД) и пробу с реактивной гиперемией.
Результаты. Целевые уровни АД были достигнуты во всех случаях. Степень снижения АД и благоприятные эффекты на его суточный профиль были более выраженными во 2-й группе (р<0,05). В обеих группах наблюдалось достоверное улучшение сосудистой реактивности: в 1-й группе на фоне реактивной гиперемии имело место увеличение диаметра плечевой артерии на 9,3±3,89%, во 2-й – на 17,68±5,89% (р<0,05).
Выводы. Комбинированная терапия валсартаном и спиронолактоном продемонстрировала удовлетворительную пере-
носимость и достижение значимого гипотензивного эффекта. Использование валсартана в комбинации со спиронолактоном ассоциировалось с более выраженным улучшением эндотелиальной функции, по данным пробы с реактивной гиперемией.

Для цитирования: Багрий А.Э., Михайличенко Е.С., Кардашевская Л.И., Щукина Е.В. Возможности двойной блокады РААС в коррекции эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией: сравнительное исследование. Фарматека. 2019;26(9):73–76. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.9.73-76 

Введение

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) – неотъемлемое звено патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний [1–3]. При ЭД нарушаются механизмы регуляции сосудистого гомеостаза, что приводит к развитию вазоконстрикции, лейкоцитарной адгезии, активации тромбоцитов, окислительному стрессу, тромбозу, коагуляции и воспалению [1–3]. В норме эндотелий непрерывно высвобождает релаксирующие факторы, прежде всего оксид азота (NO), для поддержания сосудов в постоянном состоянии дилатации. При ЭД образуется дисбаланс между выработкой эндотелием вазодилатирующих и констриктивных стимулов в сторону увеличения последних, что приводит к повышению сосудистого тонуса, развитию внутрисосудистого воспаления, изменению структуры сосудистой стенки, ускорению атерогенеза [1–3].

На оценке способности эндотелия синтезировать вазодилатирующие субстанции (в первую очередь NO) в ответ на медикаментозные или физические раздражители основывается большинство методов определения ЭД, при этом наиболее широко используется окклюзионный тест или проба с реактивной гиперемией (РГ) [4]. Суть метода заключается в оценке изменения диаметра и скоростных характеристик кровотока в плечевой артерии в ответ на ее временную окклюзию пневматической манжетой. Реактивность плечевой артерии коррелирует с таковой сонных и коронарных артерий, что позволяет проецировать на них полученные результаты [4]. Проба с РГ – достаточно простой, неинвазивный и информативный метод диагностики ЭД.

В настоящее время много исследований посвящено влиянию на развитие ЭД ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), результаты которых оказались настолько впечатляющими, что терапия блокаторами РААС стала основой вазопротекции. При этом ведущая роль отведена препаратам, блокирующим активность ангиотензина II, – ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и сартанам, в то время как блокада эффектов альдостерона рекомендована только при хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса левого желудочка, в отдельных случаях – при ишемической болезни сердца [5]. В то же время в ряде исследований показано, что альдостерон играет важную роль в развитии и поддержании ЭД: в клетках эндотелия он активирует оксидативный стресс, снижает биодоступность NO, вызывает воспаление, способствует развитию фиброза, усиливает пролиферацию и миграцию клеток [6]. Мы предположили, что дополнительная блокада неблагоприятных эффектов альдостерона антагонистами минералокортикоидных рецепторов способна улучшить функцию эндотелия у больных сердечно-сосудостой патологией.

Цель исследования: оценить влияние комбинированной терапии валсартаном и спиронолактоном на функцию эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией (АГ).

Методы

Обследованы 60 пациентов с АГ 2-й стадии. Методом случайной выборки пациенты разделены на 2 группы: 1-ю (n=30) и 2-ю (n=30); существенных различий между ними в распределении по полу, в средних значениях возраста, давности АГ, исходных уровней артериального давления (АД) не было. Первая группа (17 мужчин и 13 женщин, возраст – 57,8±9,1 года) в качестве антигипертензивной терапии получала валсартан (начальная доза – 160 мг, 2-я группа (14 мужчин и 16 женщин, возраст – 61,3±9,0 лет) получала валсартан в той же стартовой дозе в комбинации со спиронолактоном в дозе 25 мг/сут. При необходимости дополнительного снижения АД к терапии в обеих группах по усмотрению врача добавлялись гидрохлоротиазид (ГХТЗ) в дозе 12,5–25 мг и/или амлодипин в дозе 5–10 мг. Длительность наблюдения составила 12 месяцев.

Всем больным в начале и в конце исследования наряду со стандартным клинико-лабораторным и инструментальным обследованиями выполняли амбулаторное мониторирование АД (АМАД) прибором «Кардиотехника 07-АД-3/12Р» («ИНКАРТ», Санкт-Петербург, Россия) и пробу с РГ по стандартной методике [7]. Тест РГ проводили в утреннее время в положении лежа на спине в тихом помещении при температуре воздуха в кабинете 20–22°С. В течение суток перед проведением исследования исключали прием обильной пищи, курение, употребление кофе, тяжелые физические нагрузки. После 10-минутного отдыха проводили измерение диаметра плечевой артерии (ПА) и индекса резистивности (IR) методом ультразвуковой допплерографии на аппарате Samsung Medison Sono Ace X6, Корея, а также исходного АД. Изображение ПА анализировали в продольном сечении, на 5 см проксимальнее локтевой ямки. Через 5 минут осуществляли компрессию ПА: на плечо испытуемого накладывали манжету сфигмоманометра соответствующего размера, в которой создавали давление, превышавшее исходное систолическое АД на 50 мм рт.ст. с обязательным контролем окклюзии ПА ультразвуковой допплерографией. Длительность компрессии составляла 5 минут, после чего быстро выпускали из манжеты воздух. Через 15 и 90 секунд после декомпрессии проводили измерение диаметра ПА и IR. Результат теста оценивали по приросту диаметра ПА после окклюзии. Нормальной реакцией ПА считали увеличение ее диаметра более чем на 10%. Полученную информацию подвергали статистической обработке с помощью программы Statistica for Windows/version 10/StatSoft, Inc. (2011). Для сравнения данных групп использовали тест Манна–Уитни, для сравнения данных внутри групп – критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия на уровне р

Результаты

Исходные значения параметров АМАД, а также содержание калия и креатинина крови между группами существенно не различались. Исходно и в 1-й, и во 2-й группах наблюдалась сниженная реакция ПА на окклюзионную пробу. ЭД в виде отсутствия прироста диаметра ПА на 10% при проведении пробы с РГ и более была выявлена в 26 (86,7%) случаях в 1-й группе и в 23 (76,7%) – во 2-й. Кроме того, у части пациентов в обеих группах наблюдалась парадоксальная вазоспастическая реакция ПА на пробу с РГ: после прекращения окклюзии ПА регистрировалось уменьшение ее диаметра (вазоспазм) у 11 (36,7%) пациентов 1-й группы и 8 (26,7%) – 2-й. У 4 (13,3%) пациентов 1-й группы и 5 (16,7%) 2-й диаметр ПА в течение исследования не менялся. В среднем прирост диаметра ПА в 1-й и 2-й группах составлял 2,19±7,86 и 3,82±9,55% соответственно, аIR уменьшался на 1,35±6,86 и 2,02±5,78% соответственно.

Переносимость лечения всеми больными была удовлетворительной. В ходе терапии в обеих группах наблюдалось небольшое (статистически незначимое) увеличение уровней калия и креатинина сыворотки крови, степень выраженности этого повышения была сравнимой (р>0,05). На фоне лечения во 2-й группе ни у одного из мужчин не отмечено случаев развития гинекомастии.

На фоне лечения во всех случаях были достигнуты целевые уровни АД. По данным АМАД, систолическое и диастолическое АД к 12-му месяцу лечения в 1-й группе составило 126,9±5,4 и 77,6±4,8 мм рт.ст. соответственно, во 2-й – 121,9±7,4 и 73,9±6,3 мм рт.ст. соответственно. При этом как степень снижения АД, так и благоприятные эффекты лечения на вариабельность АД, утренний подъем АД и пульсовое АД во 2-й группе были более выраженными, чем в 1-й (все р

Через 12 месяцев от начала исследования в обеих группах наблюдалось достоверное улучшение сосудистой реактивности (см. таблицу), более выраженное во 2-й группе. В 1-й группе при РГ наблюдалось увеличение диаметра ПА на 9,3±3,89%, во 2-й прирост диаметра ПА был достоверно выше, чем в 1-й группе, и составил 17,68±5,89% (р

Обсуждение

В представленном исследовании отмечены более высокая гипотензивная эффективность и удовлетворительная переносимость, а также более выраженные вазопротекторные эффекты комбинированной терапии валсартаном и спиронолактоном по сравнению с изолированным валсартаном у больных с АГ. Место антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) при АГ до настоящего времени четко не определено. Представлены данные более высокой гипотензивной способности у неселективного представителя класса АМР – спиронолактона, по сравнению с селективным – эплереноном (при этом переносимость последнего оказывается лучше, но стоимость его применения существенно дороже) [8]. Одним из мотивов более широкого применения АМР при АГ ряд авторов считают достаточно высокую частоту субклинического гиперальдостеронизма, в т.ч. при эссенциальной АГ (особенно у лиц, резистентных к назначению трех классов гипотензивных средств) [9]. В подобных случаях (резистентная АГ) АМР сейчас рассматриваются как важный компонент комбинированной гипотензивной терапии (в отсутствие противопоказаний – значимого снижения функции почек и гиперкалиемии) [5]. В недавнем исследовании PATHWAY-2 показаны благоприятные эффекты комбинированной гипотензивной терапии с использованием АМР спиронолактона у лиц с АГ [10]. В то же время АМР не входят в число ведущих классов гипотензивных препаратов, поскольку не обладают данными «доказательной медицины» о благоприятном влиянии на сердечно-сосудистый прогноз; кроме того, имеются сомнения в отношении их безопасности, особенно при неизбежном частом сочетании с другими классами блокаторов РААС [5].

Данные настоящего сообщения об удовлетворительной переносимости невысоких доз спиронолактона подобны приводимым другими авторами. Так, в исследовании PATHWAY-2 [10] только у 2% пациентов, получавших спиронолактон в дозе 25–50 мг/сут, зарегистрирована гиперкалиемия выше 6,0 ммоль/л, но не выше 6,5, а частота значимых побочных эффектов спиронолактона не превышала таковую у препаратов сравнения. Случаев гинекомастии в данном исследовании выявлено не было, что авторы объясняют его короткой продолжительностью (3 месяца).

По данным других работ, при длительном использовании спиронолактона гинекомастия возникает примерно у 6% пациентов [11]. Отметим, что в исследовании PATHWAY-2 все больные получали спиронолактон в сочетании с сартаном или ИАПФ, что служит дополнительным аргументом в пользу безопасности этой комбинации.

Полученные нами данные о дополнительном позитивном влиянии спиронолактона на вазопротекторные эффекты сартана также находят параллели в результатах, приводимых другими исследователями [12]. Более выраженное позитивное действие комбинации валсартана с альдостероном на сосудистую реактивность по сравнению с приемом только валсартана, вероятно, связано с дополнительным уменьшением воспаления, окислительного стресса, фиброза и ремоделирования сосудистой стенки [13].

Выводы

У большинства пациентов с АГ выявлена ЭД в виде патологической реактивности ПА (недостаточной вазодилатации или парадоксальной вазоконстрикции) при проведении пробы с РГ.

Комбинированная терапия валсартаном и невысокими дозами спиронолактона при проспективном исследовании длительностью 12 месяцев продемонстрировала удовлетворительную переносимость: ни в одном из случаев не наблюдалось развития выраженной гиперкалиемии и гинекомастии; отмены лечения не потребовалось ни в одном из наблюдений.

Применение комбинированного лечения спиронолактоном с использованием валсартана обеспечивало достижение более значимого гипотензивного эффекта, что выражалось в более существенном снижении параметров АМАД: среднедневных и средненочных цифр систолического и диастолического АД, вариабельности систолического, диастолического и пульсового АД.

Использование валсартана и его комбинации со спиронолактоном ассоциировалось с улучшением функции эндотелия у пациентов с АГ: в обеих группах наблюдалось увеличение прироста диаметра ПА и дополнительное снижение IR в ответ на окклюзионную пробу. При этом более значимая вазодилатация ПА регистрировалась в группе спиронолактона.

Положительное влияние на суточный профиль АД и ЭД двойной блокады РААС в виде комбинированной терапии спиронолактоном и валсартаном в сочетании с хорошей переносимостью позволяют рассмотреть необходимость более широкого применения блокаторов минералокортикоидных рецепторов в качестве полноправных компонентов антигипертензивной терапии.

Список литературы

1. Афонасьева Т.М. Эндотелиальная дисфункция. Возможности ранней диагностики. Здоровье и образование в XXI веке. 2016;18(11):101–4.

2. Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2017;16(1):4–15.

3. Шилов А.В., Мнихович М.В., Калинин Р.Е. и др. Morphological changes in the vascular wall during endothelial dysfunction. Журнал анатомии и гистопатологии 2017;6(2):115–21.

4. Шабров А.В., Апресян А.Г, Добкес А.Л. и др. Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016;12(6):733–42.

5. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021–104. DOI:10.1093/eurheartj/ehy339.

6. Luther J.M. Aldosterone in vascular and metabolic dysfunction. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25(1):16–21. DOI:http://dx.doi.org/10.1097/MNH.0000000000000189

7. Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J., et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol. 2002;39(2):257–65. Doi: 10.1016/S0735-1097(01)01746-6

8. Weinberger M.H., Roniker B., Krause S.L., Weiss R.J.Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens. 2002;15(8):709–16. Doi: 10.1016/S0895-7061(02)02957-6.

9. Dahal K., Kunwar S., Rijal J., et al. The effects of aldosterone antagonists in patients with resistant hypertension: a meta-analysis of randomised and non-randomised studies. Am J Hypertens. 2015;28(11):1376–85.

10. Williams B., MacDonald T.M., Morant S., et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059–68.

11. Liu L., Xu B., Ju Y. Addition of spironolactone in patients with resistant hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Exp Hypertens. 2017;39:257–63. Doi: http://dx.doi.org/10.1080/10641963.2016.1246564

12. Lyngsø K.S., Assersen K., Dalgaard E.G., et al. Does Aldosterone Play a Significant Role for Regulation of Vascular Tone? J Cardiovasc Pharmacol. 2015;68(1):1–10. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/FJC.0000000000000345

13. Sica D.A. Mineralocorticoid receptor antagonists for treatment of hypertension and heart failure. Methodist DeBakey Cardiovasc J. 2015;11(4):235–39. Doi: http://dx.doi.org/10.14797/mdcj-11-4-235

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.С. Михайличенко, врач-кардиолог, ООО «Формула здоровья», Тихорецк, Россия; e-mail: klassiki@inbox.ru
Адрес: 83003, Украина, Донецк, пр-т Ильича, 16

ORCID:
А.Э. Багрий https://orcid.org/0000-0003-2592-0906 
Е.С. Михайличенко https://orcid.org/0000-0001-8625-1406 
Л.И. Кардашевская https://orcid.org/0000-0002-7485-8830 
Е.В. Щукина https://orcid.org/0000-0002-9022-6155 

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь