Возможности фармакогенетического подхода к решению гинекологических проблем пациенток, принимающих тамоксифен: обзор литературы

Эндокринная терапия в течение 5–10 лет является стандартным методом лечения женщин с ЕР-положительным раком молочной железы (РМЖ). Однако побочные эффекты эндокринотерапии тамоксифеном (ТАМ) снижают качество жизни больных РМЖ и неблагоприятно влияют на соблюдение режима лечения. В настоящее время особенно актуальна проблема гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне длительного приема ТАМ, т.к. заболеваемость патологией эндометрия связана с продолжительностью приема ТАМ. Важным фактором, предрасполагающим к возникновению нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в т.ч. гиперплазии эндометрия, при приеме ТАМ выступает фармакогенетика. Различия в генах, кодирующих ферменты CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, а именно CYP2D6*4, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, а также полиморфного маркера гена ABCB1 (С3435Т), кодирующего транспортный белок гликопротеина-Р, могут быть основным фактором предрасположенности к возникновению побочных эффектов при приеме ТАМ, что в свою очередь приводит к снижению приверженности пациенток терапии. Однако в настоящий момент не разработаны алгоритмы наблюдения таких пациенток, не обозначены в полной мере факторы риска, увеличивающие вероятность возникновения НЛР при приеме ТАМ. Комплексный подход к оценке НЛР на ТАМ с учетом данных фармакогенетического тестирования и разработанные на этой основе прогностические модели, включающие как генетические, так и негенетические детерминанты ответа, могут способствовать дальнейшему улучшению предсказания индивидуального ответа на ТАМ.

Введение

Во всем мире на рак молочной железы (РМЖ) приходится около 30% случаев рака у женщин, а отношение смертности к заболеваемости составляет 15% [1]. Почти 60–75% вновь диагностированных эпизодов РМЖ являются положительными по рецепторам эстрогена (ЕР), в этих случаях назначается эндокринная терапия, например, тамоксифеном (ТАМ) или ингибиторами ароматазы [2]. Эндокринная терапия в течение 5–10 лет является стандартным методом лечения женщин с ER-положительным РМЖ [3].

Несмотря на проводимую эндокринную терапию, примерно у 30% пациенток с РМЖ наблюдается рецидив заболевания в течение 15 лет после лечения, что указывает на широкую вариабельность клинического ответа на лечение ТАМ. Описано, что как негенетические (возраст, пол), так и генетические факторы влияют на высокую вариабельность ответа на ТАМ.

FDA (Food and Drug Administration) одобрило два препарата для профилактики РМЖ у женщин из группы высокого риска: ТАМ и ралоксифен. Указанные препараты уменьшают риск развития рака на 38% за 10 лет [4].

Несмотря на доказанные преимущества, использование ТАМ часто ограничивается из-за побочных эффектов. Побочные эффекты эндокринотерапии ТАМ снижают качество жизни больных РМЖ и неблагоприятно влияют на соблюдение режима лечения [5].

Оценка медицинской проблемы осложнений эндокринотерапии ТАМ

Наиболее распространенными НЛР при приеме ТАМ являются приливы, гинекологические симптомы (сухость влагалища, выделения из влагалища), депрессия, забывчивость, изменение сна, увеличение массы тела и снижение либидо [6, 7]. Кроме того, что на фоне адьювантной терапии РМЖ тамоксифеном – селективным модулятором ЭР возрастает риск развития гиперплазии эндометрия (ГЭ), поскольку ТАМ действует как антагонист ЭР на ткань молочной железы и как агонист – на эндометрий [8].

Так как отсутствуют точные данные о морфодинамике развития рака эндометрия, изменения, которые предшествуют ему, усложняют его раннюю диагностику и рациональную терапию. По мнению большинства исследователей, фоновым состоянием эндометрия наиболее часто является гиперпластический эндометрий, в котором в условиях длительной гиперэстрогении могут возникать диспластические изменения. Существует мнение, что дисплазия эндометрия развивается в результате длительной гормонотерапии [9, 10].

В настоящее время особенно актуальна проблема гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне длительного приема ТАМ, т.к. заболеваемость эндометрия связана с продолжительностью приема ТАМ [11].

Основными методами диагностики ГЭ являются ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, взятие аспирата из полости матки с последующим цитологическим исследованием, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание и морфологическая оценка полученного материала. Несмотря на низкую специфичность УЗИ при дифференциальной диагностике патологии эндометрия, развившуюся на фоне приема ТАМ, она остается самым доступным и легковыполнимым исследованием. Следовательно, эхографию по-прежнему следует считать ведущим методом ранней диагностики патологии эндометрия у больных РМЖ [12].

По мнению ряда авторов, наблюдение у акушера-гинеколога и регулярное проведение УЗИ органов малого таза показаны только женщинам, принимающим ТАМ и находящимся в постменопаузе. Согласно консенсусу ESMO-ESGO-ESTRO у женщин в постменопаузе, принимающих ТАМ, дополнительное обследование требуется только при обнаружении толщины эндометрия более 11 мм или при наличии кровянистых выделений из половых путей [13].

Согласно клиническим рекомендациям, одобренным Минздравом РФ, прием ТАМ и возраст старшее 55 лет являются факторами риска развития рака тела матки [14]. Многие авторы выступают за проведение ежегодного скрининга путем проведения трансвагинального УЗИ. По данным литературы, 50% женщин, длительно получавших ТАМ, отмечали какие-либо неблагоприятные явления в отношении эндометрия [15]. ТАМ удваивает риск развития рака эндометрия у женщин в постменопаузе, риск может быть и выше и зависит от продолжительности приема препарата. Однако возможен скрининг пациентов с РМЖ на наличие аномалий эндометрия во время приема ТАМ. Авторы клинических рекомендаций предлагают начинать гинекологическое обследование женщин с РМЖ, находящихся на эндокринотерапии ТАМ, с оценки состояния эндометрия до начала приема препарата с использованием трансвагинального УЗИ. Пациентки, не предъявляющие жалоб на гинекологические симптомы и имеющие нормальную толщину эндометрия, до лечения должны проходить еже...

Голубенко Е.О., Савельева М.И., Поддубная И.В., Коренная В.В.