Возможности использования агониста ГнРГ для поддержки лютеиновой фазы в программе экстракорпорального оплодотворения

Цель исследования. Оценить влияние комбинированного режима поддержки лютеиновой фазы (ЛФ) с добавлением агониста гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) к микронизированному прогестерону и стандартного режима поддержки ЛФ микронизированным прогестероном на эффективность программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Материал и методы. Исследование проведено у 207 пациенток в возрасте до 38 лет с трубно-перитонеальным, мужским или сочетанными факторами бесплодия. В день трансвагинальной пункции (ТВП) пациентки были рандомизированы в зависимости от режима поддержки ЛФ: пациентки 1-й группы (n=92) получали натуральный микронизированный прогестерон – 600 мг/день вагинально с 1-х суток после ТВП и однократную дозу трипторелина – 0,1 мг подкожно на 6-е сутки после ТВП; пациентки 2-й группы (n=115) – микронизированный прогестерон 600 мг/день вагинально с 1-х суток после ТВП. Результаты. Анализ эффективности программы ЭКО показал, что у пациенток с комбинированным режимом поддержки ЛФ по сравнению с пациентками со стандартным режимом выявлена более высокая частота имплантации (30,6 и 16,6%, р<0,05), клинической беременности (40,2 и 26,9%, р=0,04), прогрессирующей беременности (36,9 и 21,7%, р=0,01) и родов живым плодом (31,5 и 19,1%, р=0,04). Заключение. Комбинированный режим поддержки ЛФ с использованием аГнРГ оказывает позитивный эффект на исходы программ ЭКО в протоколах с антагонистом ГнРГ.

Поддержка лютеиновой фазы (ЛФ) – неотъемлемый этап программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), оказывающий существенное влияние на их эффективность. Стимуляция суперовуляции в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) сопровождается супрафизиологическими уровнями стероидных гормонов, секретируемых большим количеством желтых тел в начале ЛФ, которые подавляют секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) по механизму отрицательной обратной связи, что приводит к недостаточности ЛФ [1, 2]. Недостаточность ЛФ оказывает отрицательное влияние на раннее функционирование желтого тела, что может быть причиной неудач имплантации в программе ЭКО. Поддержка ЛФ является обязательным этапом в программе ЭКО в протоколах как с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ), так и с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (антГнРГ) и имеет решающее значение, особенно в период времени между снижением экзогенного хорионического гонадотропина (ХГч), назначаемого для финального созревания ооцитов, и повышением эндогенного ХГч на этапе имплантации эмбриона. Для восполнения недостаточности ЛФ используются различные режимы ее поддержки, включающие препараты прогестерона, эстрадиола (E2), ХГч и их комбинации, которые часто назначаются эмпирически, поскольку не существует идеального режима ведения ЛФ, что вызывает необходимость продолжения исследований для разработки оптимального режима поддержки ЛФ в программе ЭКО.

Относительно новым и малоизученным является комбинированный метод поддержки ЛФ в программах ВРТ с использованием аГнРГ в сочетании с микронизированным прогестероном. Несмотря на то, что положительное влияние аГнРГ в ЛФ на исходы программ ВРТ подтверждено рядом клинических исследований [3–6], не существует однозначного мнения об эффективности данного метода поддержки ЛФ, не изучен таргетный механизм действия аГнРГ в ЛФ в программе ЭКО. Не определены группы пациенток, у которых использование данного режима поддержки ЛФ наиболее целесообразно.

Целью настоящего рандомизированного контролируемого клинического исследования (РКИ) стала сравнительная оценка влияния комбинированного режима поддержки ЛФ с добавлением аГнРГ к микронизированному прогестерону и стандартного режима поддержки ЛФ микронизированным прогестероном на эффективность программы ЭКО.

Материал и методы исследования

Исследование проведено у 207 пациенток в возрасте до 38 лет с трубно-перитонеальным, мужским или сочетанными факторами бесплодия. Критериями включения в исследование были: уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) <12 МЕ>

На этапе подготовки к программе ЭКО у 41 пациентки с бесплодием, имеющих неудачные попытки ЭКО в анамнезе, и у 14 фертильных женщин в период «окна имплантации» естественного цикла (пик ЛГ+7) с помощью иммуногистохимического (ИГХ) исследования оценивали экспрессию ГнРГ и рецептора ГнРГ в пайпель-биоптатах эндометрия.

Стимуляцию суперовуляции проводили в фиксированном протоколе с антГнРГ препаратами рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона со 2–3-го дня менструального цикла. Подбор стартовой дозы гонадотропинов осуществляли с учетом параметров овариального резерва пациенток (уровень ФСГ, антимюллеров гормон (АМГ), число антральных фолликулов), возраста женщины и овариального ответа на предыдущие стимуляции суперовуляции. Дозу гонадотропинов корректировали в соответствии с ответом яичников на стимуляцию. В качестве триггера овуляции для финального созревания ооцитов назначали препараты ХГЧ 10 000 МЕ при визуализации трех и более фолликулов ≥17 мм в диаметре и толщине эндометрия 8–10 мм. Трансвагинальную пункцию (ТВП) яичников проводили через 35–36 часов после введения триггера овуляции. Преинкубация, оплодотворение ооцитов, а также культивирование эмбрионов осуществляли в средах для культивирования компании «ORIGIO» (Дания). Оценка качества полученных ооцитов по степени зрелости и эмбрионов осуществлялась на основании общепринятых критериев. Перенос 1–2 эмбрионов проводили на 3–5-е сутки культивирования. В день ТВП пациентки методом простой рандомизации были разделены на две группы в зависимости от режима поддержки ЛФ: пациентки 1-й группы (n=92) получали натуральный микронизированный прогестерон – 600 мг/день вагинально с 1-х суток после ТВП и однократную дозу трипторелина – 0,1 мг подкожно на 6-е сутки после ТВП; пациентки 2-й группы (n=115) для поддержки ЛФ получали только микронизированный прогестерон – 600 мг/день вагинально с 1-х суток после ТВП. У всех пациенток исследовали концентрации ЛГ, прогестерона, Е2 и βХГЧ в сыворотке крови на 5-й, 7-й и 15-й дни после ТВП. В ходе исследования оценивали стартовую и суммарную дозы гонадотропинов, продолжительность гонадотропной стимуляции; число полученных и зрелых ооцитов; частоту оплодотворения, качество эмбрионов; количество и качество перенесенных эмбрионов. ...

12>

Перминова С.Г., Митюрина Е.В., Савельева Е.М.