Возможности комбинации авелумаба и акситиниба в первой линии терапии больных распространенным раком почки

Комбинированные режимы на основе ингибиторов иммунных точек контроля демонстрируют значительное преимущество в первой линии лекарственной терапии метастатического рака почки. Результаты рандомизированного исследования III фазы JAVELIN Renal 101 подтверждают возможность значительного улучшения выживаемости без прогрессирования и увеличения частоты объективных ответов при назначении комбинации авелумаба и акситиниба по сравнению с терапией сунитинибом во всех подгруппах больных независимо от уровня экспрессии PD-L1 и прогностической группы риска. В подгруппе больных саркоматоидным компонентом рака почки, имеющих наиболее неблагоприятный прогноз, комбинация авелумаба и акситиниба также обеспечивает улучшение показателей эффективности по сравнению с сунитинибом.

Введение

По данным GLOBOCAN, в 2020 г. в мире зарегистрировано 430 тыс. новых случаев заболевания почечно-клеточным раком (ПКР), умерли около 180 тыс. пациентов с данным диагнозом [1]. Не менее 30% больных с впервые выявленным раком почки имеют распространенную или метастатическую форму заболевания с преимущественной локализацией метастазов в легких и костях. Результаты фундаментальных исследований, проведенных за последние десятилетия в области биологии ПКР, сформировали современные представления о принципиальных механизмах патогенеза опухоли, а также о потенциальных терапевтических возможностях. В настоящее время основной лечебной тактикой в отношении метастатического ПКР (мПКР) является системная лекарственная терапия.

Рак почки, возникающий из клеток проксимальных извитых канальцев, в 75–85% случаев имеет светлоклеточный гистологический подтип, который характеризуется специфическими альтерациями в гене Von Hippel Lindau (VHL). Инактивация гена сопровождается усилением ангиогенеза, в т.ч. повышением активности факторов ангиогенеза, таких как сосудистоэндотелиальный фактор роста (VEGF). Современные ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) VEFG (пазопаниб, сунитиниб, акситиниб и др.) успешно воздействуют на данный патогенетический механизм, угнетая его [2].

Одной из важнейших характеристик ПКР является его иммуногенность, выявленная более полувека назад и подтвержденная уже в XXI в. результатами крупных рандомизированных исследований. В настоящее время не вызывает сомнений наличие выраженного взаимодействия между иммунной системой и ангиогенезом, в т.ч. и патологическим. Так, проангиогенные факторы обладают способностью подавлять дифференцировку, созревание и миграцию Т-лимфоцитов в микроокружение опухоли, а также изменять функциональный статус PD-L1 на поверхности опухолевых клеток (рис. 1). Биологические предпосылки к одновременному воздействию на компоненты иммунной системы, эндотелий сосудов опухоли и ее микроокружение лежат в основе комбинированного применения ИТК и ингибиторов иммунных точек контроля (ИИТК) в отношении больных распространенным и метастатическим раком почки [2, 3].

До настоящего времени как в многоцентровых рандомизированных исследованиях, так и в рутинной клинической практике применяются две базовые прогностические шкалы (MSKCC и IMDC), разработанные в эру интенсивного изучения ИТК с целью стратификации больных на основании наличия или отсутствия ряда биологических характеристик пациента и опухоли [4]. Недостатком данных прогностических моделей в эпоху изучения и применения регуляторов контрольных точек иммунного ответа является их неспособность предсказать реализацию эффекта иммунотерапии. Такие биологические маркеры, как уровень экспрессии PD-L1 и VEGF, а также мутационная нагрузка, не продемонстрировали убедительной предиктивной значимости при применении ИИТК у больных ПКР. Возможно предположить существование определенных биологических или молекулярных кластеров, формирующих т.н. ангиогенный или иммуногенный фенотип ПКР и способных предсказывать чувствительность опухоли к ингибиторам ангиогенеза или контрольных точек иммунного ответа [5, 15, 16]. Так, в исследовании II фазы IMmotion 150 сунитиниб успешно реализовывал свою эффективность в отношении опухолей почки с высокой экспрессией генов ангиогенеза, в то время как их малая экспрессия ассоциировалась с большей эффективностью комбинации атезолизумаба и бевацизумаба. По-видимому, выявление определенных генетических сигнатур и их включение в модифицированные прогностические шкалы могут иметь значение в выборе оптимального варинта системной терапии ПКР [6].

На протяжении последних 5 лет исследователи представляли результаты пяти новых комбинаций с включением ингибиторов ангиогенеза и иммунных точек контроля у больных распространенным и метастатическим раком почки. В данном обзоре более подробно рассмотрены результаты многоцентрового рандомизированного исследования III фазы JAVELIN Renal 101, в котором изучалась эффективность комбинации авелумаба и акситиниба [7]. Авелумаб, человеческое моноклональное антитело против PD-L1, обладает противоопухолевой активностью в отношении ряда солидных опухолей, включая ПКР. Акситиниб, высокоселективный ИТК рецепторов VEGF-1, VEGF-2 и VEGF-3, обеспе...

Семенова А.И., Проценко С.А., Телетаева Г.М., Латипова, А.В. Новик Д.Х.