Возможности комбинированной терапии расстройств мочеиспускания у мужчин: выбор оптимальной схемы

01.10.2013
602

Кафедра урологии и хирургической андрологии (зав. – чл.-корр. РАМН, д-р мед. наук, проф. О.Б. Лоран) ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (ректор – акад. РАМН Л.К. Мошетова), Москва

Расстройства мочеиспускания от умеренной до тяжелой степени выраженности выявляются среди 13–29% лиц мужского пола, причем с возрастом их частота прогрессивно растет. Залогом успешного использования возможностей современной фармакотерапии является понимание патофизиологических основ нарушений мочеиспускания. Несмотря на определенные успехи монотерапии как α-адреноблокаторами, так и ингибиторами 5α-редуктазы, целесообразно говорить о комбинированном применении препаратов, поскольку имеющиеся различия в механизмах действия позволяют одновременно и воздействовать на гладкомышечные ткани, вызывая их расслабление, и уменьшать размеры простаты посредством индукции апоптоза, что в итоге дает основание рассчитывать на максимальный терапевтический эффект.
Целью терапии пациентов с аденомой предстательной железы является не только уменьшение степени выраженности расстройств мочеиспускания, но и профилактика прогрессирования заболевания. Очевидно, что расстройства мочеиспускания у мужчин не всегда обусловлены аденомой предстательной железы. У значительной части мужчин выявляется гиперактивная симптоматика (как первичная, так и вторичная вследствие нарушения обменных процессов в детрузоре по причине длительного существования инфравезикальной обструкции).
В этом случае показано применение М-холиноблокаторов. Одним из возможных вариантов комбинированной терапии является назначение α-адреноблокаторов и антимускариновых препаратов. Таким образом, в лечении пациентов с расстройствами мочеиспускания важно соблюдать принципы селективности. Современная фармакотерапия располагает арсеналом лекарственных средств, позволяющим подобрать лекарственную терапию пациентам с расстройствами мочеиспускания в зависимости от преобладания их типа.

Расстройства мочеиспускания у мужчин в наибольшей степени обусловлены как аденомой предстательной железы (АПЖ), так и инфравезикальной обструкцией иного происхождения. Расстройства мочеиспускания подразделяют на симптомы накопления (ургентные позывы на мочеиспускание с/без недержания мочи, учащенное мочеиспускание, ноктурия), опорожнения (ослабление струи мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, подтекание мочи после мочеиспускания) и смешанные. Расстройства мочеиспускания от умеренной до тяжелой степени выраженности выявляются у 13–29% лиц мужского пола, причем с возрастом их частота прогрессивно увеличивается [1].

Чтобы полноценно использовать возможности современной фармакотерапии, следует понимать патофизиологические основы расстройства мочеиспускания. Важным условием нормального развития и дифференцировки тканей простаты является гомеостаз пролиферативных и апоптотических процессов. Дигидротестостерон, который синтезируется из тестостерона при участии фермента 5α-редуктазы, является основным фактором роста стромальных и эпителиальных клеток предстательной железы. Существует две изоформы фермента. Действие изоформы типа 1 реализуется преимущественно в экстрапростатических тканях (например, в коже, печени) при минимальной активности в простате. Изоформа типа 2, напротив, максимальную активность проявляет в предстательной железе. Обе формы присутствуют и продуцируются в ткани простаты в норме, но в случае их избыточного образования развивается АПЖ [2]. Ингибиторы 5α-редуктазы, снижая концентрацию дигидротестостерона и индуцируя апоптоз эпителиальных клеток предстательной железы, с течением времени способствуют уменьшению ее размеров на 15–25%, устраняя механический компонент инфравезикальной обструкции [3]. Антиадренергические средства воздействуют непосредственно на гладкомышечные ткани, расслабляя их. Основные разработки ведутся в направлении создания селективных препаратов пролонгированного действия с минимальным количеством побочных эффектов [4]. На сегодняшний день зарегистрированными ингибиторами 5α-редуктазы являются финастерид и дутастерид. Несмотря на схожесть по основным параметрам, препараты различаются по клиническому и фармакологическому профилю (см. таблицу). Финастерид, являясь конкурентным ингибитором 5α-редуктазы, обладает существенно большей аффинностью к 5α-редуктазе типа 2. В стандартной суточной дозе 5 мг в день препарат уменьшает уровень дигидротестостерона в предстательной железе на 70–90%. По результатам ряда сравнительных работ при применении дутастерида концентрация дигидротестостерона уменьшается в тканях простаты на 94–95%, финастерида – на 85–91 [5].

В 12-недельном рандомизированном сравнительном исследовании EPICS (Enlarged Prostate International Comparator Study) 1630 пациентов старше 50 лет были распределены на 2 группы: пациенты 1-й группы (n=813) получали дутастерид, 2-й (n=817) – финастерид. После года лечения объем простаты уменьшился в среднем на 27,4% в обеих группах. При этом не было отмечено статистически достоверных различий в улучшении по шкале IPSS и увеличении максимальной скорости мочеиспускания (Qmax) [6].

Несмотря на определенные успехи монотерапии как α-адреноблокаторами, так и ингибиторами 5α-редуктазы, целесообразно говорить о комбинированном применении препаратов, поскольку имеющиеся различия в механизмах действия позволяют одновременно воздействовать на гладкомышечные ткани, вызывая их расслабление, и уменьшать размеры простаты посредством индукции апоптоза, что в итоге позволяет рассчитывать на максимальный терапевтический эффект. Клиническое исследование Medical Therapy of prostatic Symptoms (MTOPS), ставшее классическим, по итогам 4-летнего периода наблюдения позволило оценить долгосрочные результаты применения комбинированной терапии. Было отмечено, что в группах, принимавших плацебо, доксазозин, финастерид, комбинированную терапию, общий балл по шкале IPSS в среднем снизился на 4,9; 6,6; 5,6 и 7,4 соответственно. Прирост показателя Qmax в тех же группах в среднем составил 2,8; 4,0; 3,2 и 5,1 мл/с. Таким образом, по результатам длительного назначения комбинированная терапия статически значимо превосходила каждый из видов монотерапии [7].

В рамках протокола Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) сравнивалась эффективность дутастерида, тамсулозина и их комбинаций. По результатам двух лет наблюдения комбинированная терапия также демонстрировала очевидные преимущества. Так, в группе, получавшей дутастерид и тамсулозин, общий балл по шкале IPSS снизился на 6,2, тогда как при монотерапии дутастеридом – на 4,9, тамсулозином – на 4,3. Увеличение Qmax в группе комбинированной терапии составило 2,4 мл/с, в группе, получавшей дутастерид, – 1,9 мл/с, тамсулозин – 0,9 мл/с [8]. По результатам четырех лет наблюдения того же исследования разница в уменьшении общего балла IPSS была еще более значимой и составила 7,3; 4,9; 6,4 в группе комбинированной терапии, терапии тамсулозином, дутастеридом соответственно. В изменении Qmax также наблюдались существенные отличия. Так, в группе комбинированного лечения Qmax увеличилась на 2,4 мл/с, тогда как в случае монотерапии тамсулозином – на 0,7, дутастеридом – на 2 мл/с [9]. Согласно итогам четырех лет наблюдения, комбинированная терапия, включившая прием α-адреноблокатора и ингибитора 5α-редуктазы, продемонстрировала клинические преимущества, выраженные в уменьшении степени тяжести расстройств мочеиспускания по сравнению с монотерапией пациентов с объемом предстательной железы более 30, но менее 58 см3.

При этом надо отметить, что в группе больных, имевших объем простаты более 58 см3, значимых улучшений в отношении симптомов накопления и опорожнения выявлено не было [10].

Целью терапии пациентов с АПЖ является не только уменьшение степени выраженности расстройств мочеиспускания, но и профилактика прогрессирования заболевания. В случае монотерапии, как это было показано в исследовании PLESS (Proscar Long-term Efficacy and Safety Study), по результатам 4-летнего наблюдения лечение финастеридом снизило риск развития острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) на 57% (в группе плацебо частота ОЗМ составила 7%, в группе финастерида – 3%), риск оперативного вмешательства – на 55% [11]. Еще большие возможности в отношении снижения прогрессирования АПЖ демонстрирует комбинированная терапия. Крупномасштабное клиническое исследование MTOPS, включившее 3047 мужчин, продемонстрировало, что комбинированное лечение позволило снизить риск прогрессирования АПЖ на 66% (против плацебо), тогда как монотерапия финастеридом – на 34, доксазозином – на 39% [7]. Заслуживает внимания то обстоятельство, что при анализе рисков развития ОЗМ и необходимости оперативного лечения вероятность наступления обоих событий существенно уменьшал прием финастерида (в виде моно- или комбинированной терапии), но не доксазозина. Так, частота ОЗМ составила 0,2 случая на 100 пациентов в год в группе финастерида, 0,4 – среди получавших доксазозин, 0,6 случая – в группе плацебо. В отношении потребности в оперативном лечении больных АПЖ показатели распределились следующим образом: 0,4 случая на 100 пациентов в год при назначении комбинированной терапии, 0,5 – при приеме финастерида, 1,3 – доксазозина (плацебо – 1,3 случая на 100 пациентов в год) [12]. По результатам исследования CombAT в течение 4 лет, прогрессирование АПЖ, под которой понимали увеличение суммарного показателя по шкале IPSS на 4 и более баллов, эпизод ОЗМ, наличие рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей, почечной недостаточности, наблюдалось с частотой 12,6% в группе комбинированной терапии тамсулозином и дутастеридом, 17,8% – дутастеридом, 21,5% – тамсулозином. В целом применение комбинированной терапии позволило снизить риск прогрессирования АПЖ на 31,2% по сравнению с дутастеридом и на 44,1% по сравнению с тамсулозином [13]. Таким образом, из результатов крупномасштабных рандомизированных исследований следует, что комбинированная терапия антиадренергическими препаратами и ингибиторами 5α-редуктазы демонстрирует преимущества и целесообразна пациентам с высоким риском прогрессирования АПЖ. Это позволяет отодвинуть, а в ряде случаев и предотвратить развитие осложнений, требующих оперативного вмешательства.

При назначении препаратов важно помнить, что клинически значимый эффект от монотерапии α-адреноблокаторами появляется уже в течение первых нескольких дней, тогда как ингибиторы 5α-редуктазы проявляют свою активность через 3–6 мес. Основное преимущество комбинированной терапии заключается в том, что именно такой подход к лечению позволяет относительно быстро уменьшать выраженность расстройств мочеиспускания посредством антиадренергических препаратов, снижать риск прогрессирования АПЖ и возможных ее осложнений за счет ингибиторов 5α-редуктазы [14]. По мнению ряда авторов, именно долгосрочные клинические эффекты ингибиторов 5α-редуктазы при определенных обстоятельствах допускают отказ от α-адреноблокаторов со стороны мужчин с расстройствами мочеиспускания легкой и средней степени тяжести. Так, J. Barkin и соавт. [15] сообщили о том, что у большинства (77%) пациентов после 6 мес комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином последний может быть отменен.

В работе [16] продемонстрировано, что монотерапия финастеридом в течение 3 мес после 9-месячной комбинированной терапии с α-адреноблокатором обеспечивает эквивалентные результаты, подтвержденные по шкале IPSS. Таким образом, для пациентов с расстройствами мочеиспускания легкой и средней степени тяжести через 6–9 мес комбинированного приема α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы возможен переход на монотерапию ингибитором 5α-редуктазы, но пациентам с тяжелой степенью расстройств мочеиспускания, вероятно, целесообразнее продолжать комбинированную терапию.

Говоря о возможных побочных эффектах α-адреноблокаторов, нельзя забывать о риске развития ортостатической гипотензии, поэтому терапия неселективными препаратами должна начинаться с малых доз [17]. Ингибиторы 5α-редуктазы хорошо переносимы и характеризуются минимальными побочными эффектами. К наиболее частым из них относятся сексуальная дисфункция, включающая снижение либидо, и расстройство эякуляции.

Следует отметить, что в рутинной клинической практике пациенты, страдающие расстройствами мочеиспускания, наиболее часто получают терапию, направленную на коррекцию симптомов, обусловленных АПЖ, т.е. α-адреноблокаторы, ингибиторы 5α-редуктазы или их сочетание. Однако расстройства мочеиспускания у мужчин не всегда обусловлены АПЖ. Так, в ряде работ сообщается, что среди пациентов с расстройствами мочеиспускания уродинамически верифицированная инфравезикальная обструкция имеет место у 48–68% больных [18]. Среди существенной части мужчин выявляется гиперактивная симптоматика. Последняя может быть как первичной, так и вторичной вследствие нарушения обменных процессов в детрузоре, в том числе по причине длительного существования инфравезикальной обструкции [19]. Крупномасштабные мультицентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что пациенты, получающие М-холиноблокаторы, отмечают значительное уменьшение числа мочеиспусканий, эпизодов ургентности и неудержания мочи. Нередко урологи избегают назначения антимускариновых препаратов мужчинам с расстройствами мочеиспускания и АПЖ, опасаясь развития ОЗМ. Однако в нескольких современных клинических исследованиях установлено, что назначение этой группе пациентов антихолинергических препаратов на 8–12 нед не приводит к значимому снижению скорости мочеиспускания и повышению частоты ОЗМ [20, 21]. Так, 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого была оценка безопасности применения толтеродина медленной формы высвобождения у мужчин старше 40 лет с уродинамическими доказательствами гиперактивности детрузора и инфравезикальной обструкции, показало, что в группе пациентов, получающих толтеродин, имеет место значительное улучшение показателя максимальной цистометрической емкости.

При этом риск развития ОЗМ был невелик и составил 3% в обеих группах [20].

Одним из возможных вариантов комбинированной терапии является назначение α-адреноблокаторов и антимускариновых препаратов. Так, клиническое исследование ADAM включило 652 больных с персистирующей симптоматикой гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП), которые уже регулярно принимали α-адреноблокаторы. Пациенты были рандомизированы в две группы по приему препарата: плацебо и толтеродин быстрого высвобождения. Через 12 нед регулярного приема больные, получавшие комбинированную терапию, отметили клиническое улучшение, выразившееся в уменьшении количества суточных мочеиспусканий, ургентных позывов на мочеиспускание, эпизодов инконтиненции, ноктурии, показателей по шкале IPSS. Частота ОЗМ была схожей в группах и составила 1,8% [22].

Регулярный прием М-холиноблокаторов приводит к уменьшению выраженности симптомов гиперактивности в течение 1–2 нед лечения, максимальный эффект достигается к 6–9-й неделе. По данным D. Sussman и соавт. [23], более половины пациентов отметили снижение частоты мочеиспусканий, эпизодов ургентности и неудержания мочи на 50% и более после 5 дней применения толтеродина медленной формы высвобождения. Следует отметить, что для достижения и поддержания максимального терапевтического эффекта терапия М-холинолитиками должна быть длительной, так как после отмены антихолинергических препаратов нередко развивается рецидив симптомов гиперактивности детрузора.

Побочные эффекты М-холиноблокаторов определяются локализацией мускариновых рецепторов в различных органах, степенью сродства препаратов к ним и фармакокинетическими параметрами. Сухость во рту, запоры, головная боль и нарушения зрения – наиболее частые нежелательные эффекты при приеме М-холинолитиков. У пациентов старшей возрастной группы повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера, изменяется структура М-холинорецепторов, замедляется метаболизм и как следствие – выведение продуктов распада. [24]. Очевидно, эти обстоятельства диктуют необходимость более тщательного подбора препаратов и режима дозирования для этой категории больных.

В лечении пациентов с расстройствами мочеиспускания важно соблюдать принципы селективности.

Европейской ассоциацией урологов предложен алгоритм подбора лекарственной терапии для мужчин с расстройствами мочеиспускания [25], основанный на выявлении превалирующих расстройств мочеиспускания, что позволяет обеспечивать дифференцированный подход к лечению (см. рисунок).

Заключение. Таким образом, современная фармакотерапия располагает арсеналом лекарственных средств, позволяющих подбирать препараты пациентам с расстройствами мочеиспускания в зависимости от преобладания их типа. Очевидно, ключевыми моментами, определяющими назначение медикаментозного лечения, служат патофизиологические механизмы расстройств мочеиспускания. По данным мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, прием α-адреноблокаторов, ингибиторов 5α-редуктазы, антимускариновых препаратов в составе комбинированных схем удовлетворительно переносим пациентами и демонстрирует более значимое улучшение, чем в случае монотерапии. При этом частота побочных эффектов существенно не различается. Эти обстоятельства позволяют оптимизировать лечение пациентов с расстройствами мочеиспускания, следовательно, улучшить их качество жизни.

Список литературы

  1. Seftel A.D., de la Rosette J., Birt J. et al. Coexisting lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: a systematic review of epidemiological data. Int. J Clin. Pract. 2013;67(1):32–33.
  2. Emberton M., Cornel E.B., Bassi P.F. et al. Benign prostatic hyperplasia as a progressive disease: a guide to the risk factors and options for medical management. Int. J Clin. Pract. 2008;62:1076–1086.
  3. Smith A.B., Carson C.C. Finasteride in the treatment of patients with benign prostatic hyperplasia: a review. Ther. Clin. Risk Manag. 2009,5:535–545.
  4. Lepor H. The evolution of alphq-blockers for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Rev. Urol. 2006; 8 (Suppl. 4): S3–S9.
  5. Montorsi F., Alcaraz A, Desgrandchamps F. et al. A broader role for 5ARIs in prostate disease? Existing evidence and emerging benefis. Prostate. 2009;69:895–907.
  6. Gilling P., Jacobi G., Tammela T. et al. Efficacy of dutasteride and Wnasteride for the treatment of benign prostate hyperplasia: results of the 1-year Enlarged Prostate International Comparator Study (EPICS). BJU Int. 2005; 95(Suppl. 1):1–38 abstract U051.
  7. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Bautista O.M. et al. The long-term effect of doxazosin, Wnasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl. J Med. 2003;349:2387–2398.
  8. Roehrborn C.G., Siami P., Barkin J. et al. The effects of dutasteride, tamsulosin and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the CombAT study. J Urol. 2008;179:616–621.
  9. Roehrborn C.G., Siami P., Barkin J. et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur. Urol. 2010; 57(1):123–131.
  10. Montorsi F., Roehrborn C., Garcia-Penit J. et al. The effects of dutasteride or tamsulosin alone and in combination on storage and voiding symptoms in men with lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH): 4-year data from the Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) study. BJU Int. 2011;107(9):1426–1431.
  11. McConnell J.D., Bruskewitz R., Walsh P. et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl. J Med. 1998;338:557–563.
  12. Kaplan S.A., McConnell J.D., Roehrborn C.G. Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group et al. Combination therapy with doxazosin and Finasteride for benign prostatic hyperplasia in patients with lower urinary tract symptoms and a baseline total prostate volume of 25 ml or greater. J Urol. 2006;175:217–220.
  13. Roehrborn C.G., Siami P., Barkin J. et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur. Urol. 2010; 57(1):123–131.
  14. Logan Y.T., Belgeri M.T. Monotherapy versus combination drug therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Am. J Geriatr. Pharmacother. 2005;3:103–114.
  15. Barkin J., Guimarães M., Jacobi G. et al. Alpha-blocker therapy can be withdrawn in the majority of men following initial combination therapy with the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride. Eur. Urol. 2003; 44:461–466.
  16. Nickel J.C., Barkin J., Koch C. et al. Finasteride monotherapy maintains stable lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia following cessation of alpha blockers. Can. Urol. Assoc. J. 2008;2:16–21.
  17. McNaughton-Collins M., Barry M.J. Managing patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Am. J Med. 2005;118(12):1331–1339.
  18. Chapple C.R., Roehrborn C.G. A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract in men: focus on the bladder. Eur. Urol. 2006;49:651–659.
  19. Abdel-Aziz K.F., Lemack G.E. Overactive bladder, outlet, or both? Curr. Urol. Rep. 2002;3:445–451.
  20. Abrams P., Kaplan S.A., De Koning Gans H.J. et al. Safety and tolerability of tolterodine for the treatment of overactive bladder in men with bladder outlet obstruction. J Urol. 2006;175:999–1004.
  21. Roehborn C.G., Abrams P., Rovner ES. et al. Efficacy and tolerability of tolterodine extended-release in men with overactive bladder and urgency urinary incontinence. BJU Int. 2006;97:1003–1006.
  22. Chapple C., Herscham S., Abrams P. et al. Tolterodine treatment improves storage symptoms suggestive of overactive bladder in men treated with alpha-blockers. Eur. Urol. 2009; 56:534–541.
  23. Sussman D.O., Kraus S.R., Carlsson M. et al. Onset of efficacy of tolterodine extendedrelease in patients with overactive bladder. Curr .Med. Res. Opin. 2007; 23:777–781.
  24. Hong W.S., Chung H., Lee J.M. et al. Polypharmacy and central nervous system adverse effects of anticholinergic agents in the men with benign prostatic hyperplasia. J Korean Continence Soc 2007; 11:24–29.
  25. Guidelines EAU, 2013.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е. Н. Голубцова – ассистент кафедры; e-mail: engolubtsova@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь