Возможности медикаментозной профилактики синдрома гиперстимуляции яичников

В обзоре представлены современные данные о роли сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). В статье отражены патофизиологические основы формирования этого ятрогенного осложнения: гиповолемии, гемоконцентрации, диспротеинемии. Рассмотрено участие рецепторов СЭФР первого (Flt-1) и второго (KDR) типов, сосудистых кадгеринов (VE) в развитии СГЯ. Особое внимание обращено на влияние агонистов D2-допаминовых рецепторов на основной патофизиологический механизм синдрома гиперстимуляции яичников – сосудистую проницаемость. Представлены данные об эффективности данной группы препаратов в профилактике этого осложнения. Подчеркнута необходимость дальнейшего изучения применения агонистов D2-допаминовых рецепторов для определения окончательного места в профилактике СГЯ.

Cиндром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является ятрогенным системным осложнением, связанным с гиперответом яичников на экзогенное введение индукторов овуляции. По данным XV Национального регистра вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) Российской ассоциации репродукции человека частота СГЯ составляет 1,9% всех программ, сопряженных со стимуляцией функции яичников [1]. С началом применения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) частота тяжелых форм синдрома практически не имеет тенденции к снижению, ежегодно составляя 200 случаев на 100 000 циклов стимуляции. В результате развития гемоконцентрации, гиповолемии, диспротеинемии СГЯ может осложняться венозными, артериальными тромбозами верхних и нижних конечностей, яремной, подключичной вены [2]. Системно-воспалительные изменения в организме приводят в 17% случаев к
невынашиванию беременности на ранних сроках Сведения об и развитию более поздних акушерских осложнений в 30% [3].

Тромбоэмболия крупных сосудов, почечная недостаточность, респираторный дистресс-синдром – причины смертельных исходов СГЯ, частота которых составляет 1 случай на 400 000–500 000 циклов стимуляции овуляции [4]. В России за 2011 г. зарегистрировано 2 случая материнской смертности от тяжелой формы СГЯ [1].

На современном этапе развития медицины важнейшей задачей врача репродуктолога является не
столько лечение развившегося синдрома, сколько проведение адекватных профилактических мероприятий с учетом оцененных факторов риска конкретной пациентки. К числу профилактических
методик относят: выбор протокола стимуляции с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона
(Гн-РГ), проведение программы в естественном цикле или программы in vitro maturation (IVM),
отмену цикла стимуляции овуляции, «coasting» (отсроченное по времени введение триггера овуляции), снижение дозы триггера овуляции, а также его замена агонистом Гн-РГ в протоколах
с антагонистами Гн-РГ [5–9]. Однако ни один из существующих подходов не определен как абсолютный, позволяющий полностью исключить развитие синдрома.

Уже более 10 лет известно, что в ответ на введение хорионического гонадотропина человека
(ХГЧ) в течение первых 48 ч повышается экспрессия мРНК сосудистого эндотелиального
фактора (СЭФР) гранулезо-лютеиновыми клетками и запускается механизм повышенной сосудистой проницаемости, выступающий ведущим патофизиологическим звеном развития СГЯ [10]. Принимая во внимание, что ХГЧ не обладает прямыми вазоактивными свойствами, изучение механизма возникновения СГЯ в последнее время было сосредоточено на поиске биологически активных веществ, присутствующих в фолликулярной и асцитической жидкости пациенток, таких как цитокины и факторы роста (интерлейкин-2 (IL-2), IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, СЭФР), гистамин, пролактин, простагландины, ренинангиотензин [11].

В настоящее время всесторонне изучается ведущая роль СЭФР в механизме повышенной сосудистой проницаемости [12]. СЭФР, гликопротеин с массой 40–50 кДа, обладает высокой специфичностью к эндотелиальным клеткам. Существуют его различные изоформы, отличающиеся по числу аминокислотных остатков, среди них: СЭФР 121, СЭФР 145, СЭФР 165, СЭФР 183, СЭФР 189
и СЭФР 206. В синтезе изоформ СЭФР 121, СЭФР 165 принимают участие гранулезные и лютеиновые клетки яичника, эту подгруппу также называют СЭФР группы А. Свои функции он осуществляет через два основных тирозин-киназных рецептора на клетках эндотелия: первый тип рецептора СЭФР (Flt-1, VEGF-R1) и второй (KDR, VEGF-R2) [13]. KDR является основным, наиболее изученным рецептором, через который осуществляется реализация основных функций

СЭФР, связанных с ростом сосудов, проницаемостью и выживаемостью клеток [14]. Рецептор Flt-1 предположительно играет роль блокатора при связывании СЭФР и KDR.

СЭФР является одним из самых сильных индукторов сосудистой проницаемости. Описаны два
механизма усиления проницаемости: один за счет образования щелей между клетками вследствие
сократительной деятельности эндотелия, другой – за счет транспорта макромолекул из кровеносного русла в ткани через трансмембранные каналы эндотелиальных клеток с помощью везикуло-вакуолярных органелл – цитоплазматических структур, которые занимают 16–18% цитоплазмы эндотелиальных клеток. Последний механизм характерен только для СЭФР. После связывания СЭФР с его рецептором второго типа нарушается организация межклеточных контактов, образованных сосудистыми кадгеринами или VE-кадгеринами соседних клеток, что приводит к повышению сосудистой проницаемости [15]. Кадгерины являются важной составной частью адгезивных контактов, ответственных за организацию цитоскелета клетки, обеспечивают структурную целостность тканей. Необходимо отметить, что VE-кадгерины опосредуют клеточную адгезию только в присутствии ионов кальция [16]. Связывание СЭФР и внутриклеточного домена KDR вызывает фосфорилирование легких цепей миозинового комплекса и приводит к образованию пор и фенестрации эндотелия.

S. Soares в 2008 г. представил картину основных звеньев патогенеза СГЯ, со...

Фетисова С.В., Корнеева И.Е.