Возможности неинвазивных постгеномных технологий в прогнозировании и ранней диагностике преэклампсии

Цель исследования. Провести поиск и анализ литературы, посвященной исследованию возможных маркеров и предикторов преэклампсии (ПЭ), в частности с применением постгеномных технологий.
Материал и методы. Поиск статей проведен в базе Pubmed. В обзор включены результаты отечественных и зарубежных исследований, опубликованных в течение последних 15 лет.
Результаты. Показано, что выявленные до настоящего времени маркеры относятся в основном к ранней ПЭ. Представлены результаты постгеномных исследований на основе омиксных технологий. Показана возможность использования феномена конгофилии мочи в качестве нового скринингового метода.
Заключение. Необходимо проведение дальнейших исследований с целью разработки панели неинвазивных маркеров ПЭ в биологических жидкостях на примере протеомного, а в дальнейшем – пептидомного анализа мочи, который, отображая многофакторность ПЭ, одновременно может служить и предиктором, и инструментом мониторинга течения заболевания, являясь ключевой составляющей персонифицированной медицины.

Преэклампсия (ПЭ) наблюдается в 2–5% беременностей и вносит самый ощутимый вклад в материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность среди прочих гипертензивных состояний во время беременности, частота которых составляет 10% [1, 2].

В настоящее время ПЭ является самым загадочным состоянием в акушерстве, поскольку до сих пор нет ясного понимания патогенеза заболевания. Этиология, классификация, специфические клинические проявления, профилактика, прогнозирование, ранняя диагностика и акушерский менеджмент ПЭ являются объектом пристального исследования акушеров и представителей фундаментальных наук. Бесспорным является лишь факт последствий перенесенной ПЭ на качество последующей жизни женщины.

Признание двух фенотипических вариантов ПЭ (ранней и поздней) способствовало лучшему пониманию патофизиологии процессов и исходов беременности для матери и плода [3–6]. Было показано, что ранняя ПЭ характеризуется более тяжелым течением, развитием HELLP- синдрома, эклампсии, значимо чаще ассоциируется с задержкой роста плода и преждевременными родами в сравнении с поздней ПЭ [4–7]. При этом ранняя ПЭ осложняет малый процент беременностей, поскольку в большинстве наблюдений ПЭ развивается после 34 недель, и частота поздней ПЭ достигает 85% [8].

Факторы риска ПЭ многочисленны, но основными считаются возраст матери ≥40 лет и низкий уровень образования, высокий индекс массы тела, многоплодная беременность, первая беременность (относительный риск (ОР) 3,0), хроническая артериальная гипертензия (ОР 7,75), гестационный сахарный диабет (ОР 2,0), заболевания сердца или почек (ОР 2,38), анемия тяжелой степени (ОР 2,98), ПЭ в анамнезе (ОР 7,0), ПЭ у родственников первой линии родства (ОР 2–4), антифосфолипидный синдром (ОР 9,0) [9, 10].

Известно, что у женщин с ПЭ в анамнезе риск артериальной гипертензии выше в 3,6 раза в группе перенесших умеренную и в 6 раз – тяжелую ПЭ. При наличии в анамнезе двух беременностей, осложненных ПЭ, риск развития артериальной гипертензии повышен в 6 раз. Риск тромбоэмболии выше в 1,5 и 1,9 раза после умеренной и тяжелой ПЭ, соответственно [11]. Самое грозное последствие ранней ПЭ заключается в 20-кратном повышении риска смерти женщины от сердечно-сосудистых осложнений [5]. Кроме того, накапливается все больше данных о том, что у детей, рожденных от матерей, перенесших ПЭ, чаще наблюдаются артериальная гипертензия, метаболические нарушения, почти в 2 раза выше риск инсульта во взрослом возрасте [12, 13]. Таким образом, указанные риски значимо выше в группе женщин, перенесших тяжелую и, особенно, раннюю ПЭ. Следовательно, беременность можно рассматривать как своеобразный тест на «прочность» здоровья и индикатор последующего качества жизни женщины.

В связи с вышеизложенным ПЭ является актуальной междисциплинарной проблемой. Одна из первых работ, направленная на выявление детерминант ПЭ, охватывала широкий спектр возможных молекул-предикторов. Принимая во внимание роль воспаления в эндотелиальной дисфункции, при изучении цитокинов авторы обнаружили, что в сыворотке крови у пациенток с ПЭ был повышен уровень интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α. В дальнейшем было показано, что у пациенток, у которых развилась тяжелая ПЭ, уже в 8–10 недель отмечалось повышение концентрации рецептора интерлейкина-2. Далее авторы исследовали роль факторов роста в прогнозировании и диагностике ПЭ и показали снижение концентрации плацентарного фактора роста (PlGF) и сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) у пациенток с ПЭ, а также в 1-м триместре у женщин, у которых в дальнейшем развилась ПЭ. Кроме того было показано повышение уровня лептина у пациенток с ПЭ в сравнении с контролем. И наконец, было показано повышение концентрации внеклеточной плодовой ДНК в крови женщин, у которых развилась ПЭ, что объяснялось избыточным апоптозом трофобласта вследствие оксидативного стресса. В результате обломки клеток трофобласта попадают в кровоток матери, что делает возможным детекцию плодовой ДНК [14]. При этом в недавних работах было показано, что именно уровень внеклеточной фетальной ДНК может достоверно отличить тяжелую ПЭ от HELLP-синдрома [15].

Наиболее изученными являются ангиогенные молекулы, поскольку неоангиогенез необходим для нормальной плацентации. Так, по результатам скрининга 1-го триместра, оказалось, что плазменный протеин ассоциированный с беременностью (РАРР-А), плацентарный протеин 13 (РР13), растворимая fms-подобная тирозинкиназа (sFlt-1), пентраксин и ингибин-А были тесно взаимосвязаны с развитием ПЭ. В отношении белков PlGF, бета-хорионического гонадотропина и растворимого эндоглина подобной взаимосвязи обнаруже...

Муминова К.Т.