Возможности неинвазивных постгеномных технологий в прогнозировании и ранней диагностике преэклампсии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.5.5-10

31.05.2018
320

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Провести поиск и анализ литературы, посвященной исследованию возможных маркеров и предикторов преэклампсии (ПЭ), в частности с применением постгеномных технологий.
Материал и методы. Поиск статей проведен в базе Pubmed. В обзор включены результаты отечественных и зарубежных исследований, опубликованных в течение последних 15 лет.
Результаты. Показано, что выявленные до настоящего времени маркеры относятся в основном к ранней ПЭ. Представлены результаты постгеномных исследований на основе омиксных технологий. Показана возможность использования феномена конгофилии мочи в качестве нового скринингового метода.
Заключение. Необходимо проведение дальнейших исследований с целью разработки панели неинвазивных маркеров ПЭ в биологических жидкостях на примере протеомного, а в дальнейшем – пептидомного анализа мочи, который, отображая многофакторность ПЭ, одновременно может служить и предиктором, и инструментом мониторинга течения заболевания, являясь ключевой составляющей персонифицированной медицины.

Преэклампсия (ПЭ) наблюдается в 2–5% беременностей и вносит самый ощутимый вклад в материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность среди прочих гипертензивных состояний во время беременности, частота которых составляет 10% [1, 2].

В настоящее время ПЭ является самым загадочным состоянием в акушерстве, поскольку до сих пор нет ясного понимания патогенеза заболевания. Этиология, классификация, специфические клинические проявления, профилактика, прогнозирование, ранняя диагностика и акушерский менеджмент ПЭ являются объектом пристального исследования акушеров и представителей фундаментальных наук. Бесспорным является лишь факт последствий перенесенной ПЭ на качество последующей жизни женщины.

Признание двух фенотипических вариантов ПЭ (ранней и поздней) способствовало лучшему пониманию патофизиологии процессов и исходов беременности для матери и плода [3–6]. Было показано, что ранняя ПЭ характеризуется более тяжелым течением, развитием HELLP- синдрома, эклампсии, значимо чаще ассоциируется с задержкой роста плода и преждевременными родами в сравнении с поздней ПЭ [4–7]. При этом ранняя ПЭ осложняет малый процент беременностей, поскольку в большинстве наблюдений ПЭ развивается после 34 недель, и частота поздней ПЭ достигает 85% [8].

Факторы риска ПЭ многочисленны, но основными считаются возраст матери ≥40 лет и низкий уровень образования, высокий индекс массы тела, многоплодная беременность, первая беременность (относительный риск (ОР) 3,0), хроническая артериальная гипертензия (ОР 7,75), гестационный сахарный диабет (ОР 2,0), заболевания сердца или почек (ОР 2,38), анемия тяжелой степени (ОР 2,98), ПЭ в анамнезе (ОР 7,0), ПЭ у родственников первой линии родства (ОР 2–4), антифосфолипидный синдром (ОР 9,0) [9, 10].

Известно, что у женщин с ПЭ в анамнезе риск артериальной гипертензии выше в 3,6 раза в группе перенесших умеренную и в 6 раз – тяжелую ПЭ. При наличии в анамнезе двух беременностей, осложненных ПЭ, риск развития артериальной гипертензии повышен в 6 раз. Риск тромбоэмболии выше в 1,5 и 1,9 раза после умеренной и тяжелой ПЭ, соответственно [11]. Самое грозное последствие ранней ПЭ заключается в 20-кратном повышении риска смерти женщины от сердечно-сосудистых осложнений [5]. Кроме того, накапливается все больше данных о том, что у детей, рожденных от матерей, перенесших ПЭ, чаще наблюдаются артериальная гипертензия, метаболические нарушения, почти в 2 раза выше риск инсульта во взрослом возрасте [12, 13]. Таким образом, указанные риски значимо выше в группе женщин, перенесших тяжелую и, особенно, раннюю ПЭ. Следовательно, беременность можно рассматривать как своеобразный тест на «прочность» здоровья и индикатор последующего качества жизни женщины.

В связи с вышеизложенным ПЭ является актуальной междисциплинарной проблемой. Одна из первых работ, направленная на выявление детерминант ПЭ, охватывала широкий спектр возможных молекул-предикторов. Принимая во внимание роль воспаления в эндотелиальной дисфункции, при изучении цитокинов авторы обнаружили, что в сыворотке крови у пациенток с ПЭ был повышен уровень интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α. В дальнейшем было показано, что у пациенток, у которых развилась тяжелая ПЭ, уже в 8–10 недель отмечалось повышение концентрации рецептора интерлейкина-2. Далее авторы исследовали роль факторов роста в прогнозировании и диагностике ПЭ и показали снижение концентрации плацентарного фактора роста (PlGF) и сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) у пациенток с ПЭ, а также в 1-м триместре у женщин, у которых в дальнейшем развилась ПЭ. Кроме того было показано повышение уровня лептина у пациенток с ПЭ в сравнении с контролем. И наконец, было показано повышение концентрации внеклеточной плодовой ДНК в крови женщин, у которых развилась ПЭ, что объяснялось избыточным апоптозом трофобласта вследствие оксидативного стресса. В результате обломки клеток трофобласта попадают в кровоток матери, что делает возможным детекцию плодовой ДНК [14]. При этом в недавних работах было показано, что именно уровень внеклеточной фетальной ДНК может достоверно отличить тяжелую ПЭ от HELLP-синдрома [15].

Наиболее изученными являются ангиогенные молекулы, поскольку неоангиогенез необходим для нормальной плацентации. Так, по результатам скрининга 1-го триместра, оказалось, что плазменный протеин ассоциированный с беременностью (РАРР-А), плацентарный протеин 13 (РР13), растворимая fms-подобная тирозинкиназа (sFlt-1), пентраксин и ингибин-А были тесно взаимосвязаны с развитием ПЭ. В отношении белков PlGF, бета-хорионического гонадотропина и растворимого эндоглина подобной взаимосвязи обнаруже...

Список литературы

1. Pasha O., McClure E.M., Saleem S. et al. A Prospective Cause of Death Classification System for Maternal Deaths in Low and Middle-Income Countries: Results from the Global Network Maternal Newborn Health Registry. BJOG. 2017.

2. Kuklina E.V., Ayala C., Callaghan W.M. Hypertensive disorders and severe obstetric morbidity in the United States. Obstet. Gynecol. 2009; 113(6): 1299-306.

3. Raymond D., Peterson E. A critical review of early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet. Gynecol. Surv. 2011; 66(8): 497-506.

4. Stubert J., Ullmann S., Dieterich M., Diedrich D., Reimer T. Clinical differences between early- and late-onset severe preeclampsia and analysis of predictors for perinatal outcome. J. Perinat. Med. 2014; 42(5): 617-27.

5. von Dadelszen P., Menzies J.M., Payne B., Magee L.A.; PIERS (Pre-eclampsia Integrated Estimate of RiSk) Study Group. Predicting adverse outcomes in women with severe pre-eclampsia. Semin. Perinatol. 2009; 33(3): 152-7.

6. Kucukgoz Gulec U., Ozgunen F.T., Buyukkurt S., Guzel A.B., Urunsak I.F., Demir S.C., Evruke I.C. Comparison of clinical and laboratory findings in early- and late-onset preeclampsia. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2013; 26(12): 1228-33.

7. Khodzhaeva Z.S., Kogan Y.A., Shmakov R.G., Klimenchenko N.I., Akatyeva A.S., Vavina O.V. Clinical and pathogenetic features of early- and late-onset pre-eclampsia. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2016; 29(18): 2980-6.

8. Lisonkova S., Joseph K.S. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013; 209(6): 544. e1-544. e12.

9. Bilano V.L., Ota E., Ganchimeg T., Mori R., Souza J.P. Risk factors of pre-eclampsia/eclampsia and its adverse outcomes in low- and middle-income countries: a WHO secondary analysis. PLoS One. 2014; 9(3): e91198.

10. Barton J., Sibai B. Prediction and prevention of recurrent preeclampsia. Obstet. Gynecol. 2008; 112(2, Pt 1): 359-72.

11. Lykke J.A., Langhoff-Roos J., Sibai B.M., Funai E.F., Triche E.W., Paidas M.J. Hypertensive pregnancy disorders and subsequent cardiovascular morbidity and type 2 diabetes mellitus in the mother. Hypertension. 2009; 53(6): 944-51.

12. Davis E.F., Lazdam M., Lewandowski A.J., Worton S.A., Kelly B., Kenworthy Y. et al. Cardiovascular risk factors in children and young adults born to preeclamptic pregnancies: a systematic review. Pediatrics. 2012; 129(6): 1552-61.

13. Simmons R.A. Developmental origins of adult disease. Pediatr. Clin North Am. 2009; 56(3): 449-66.

14. Martin A., Krishna I., Badell M. Can the quantity of cell-free fetal DNA predict preeclampsia: a systematic review. Prenat. Diagn. 2014; 34(7): 685-91.

15. Muñoz-Hernández R., Medrano-Campillo P., Miranda M.L., Macher H.C., Praena-Fernández J.M., Vallejo-Vaz A.J. et al. Total and fetal circulating cell-free DNA, angiogenic, and antiangiogenic factors in preeclampsia and HELLP syndrome. Am. J. Hypertens. 2017; 30(7): 673-82.

16. Allen R.E., Rogozinska E., Cleverly K., Aquilina J., Thangaratinam S. Abnormal blood biomarkers in early pregnancy are associated with preeclampsia: a meta-analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014: 182: 194-201.

17. Stepan H., Kramer T., Faber R. Maternal plasma concentrations of soluble endoglin in pregnancies with intrauterine growth restriction. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(7): 2831-4.

18. An Y., Goldman R. Analysis of peptides by denaturing ultrafiltration and LC-MALDI-TOF-MS. Methods Mol. Biol. 2013; 1023: 13-9.

19. Hsu T.Y., Hsieh T., Yang K.D., Tsai C.C., Ou C.Y., Cheng B.H. et al. Proteomic profiling reveals α1-antitrypsin, α1-microglobulin, and clusterin as preeclampsia-related serum proteins in pregnant women. Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2015; 54(5): 499-504.

20. Park J., Cha D.H., Lee S.J., Kim Y.N., Kim Y.H., Kim K.P. Discovery of the serum biomarker proteins in severe preeclampsia by proteomic analysis. Exp. Mol. Med. 2011; 43(7): 427-35.

21. Wen Q., Liu L.Y., Yang T., Alev C., Wu S., Stevenson D.K. et al. Peptidomic identification of serum peptides diagnosing preeclampsia. PLoS One. 2013; 8(6): e65571.

22. Dai X., Song X., Rui C., Meng L., Xue X., Ding H. et al. Peptidome analysis of human serum from normal and preeclamptic pregnancies. J. Cell. Biochem. 2017; 118(12): 4341-8.

23. Mary S., Kulkarni M.J., Malakar D., Joshi S.R., Mehendale S.S., Giri A.P. Placental proteomics provides insights into pathophysiology of pre-eclampsia and predicts possible markers in plasma. J. Proteome Res. 2017; 16(2): 1050-60.

24. Law K.P., Han T.L., Tong C., Baker P.N. Mass spectrometry-based proteomics for pre-eclampsia and preterm birth. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16(5): 873-90.

25. Myers J.E., Tuytten R., Thomas G., Laroy W., Kas K., Vanpoucke G. et al. Integrated proteomics pipeline yields novel biomarkers for predicting preeclampsia. Hypertension. 2013; 61(6): 1281-8.

26. Anand S., Bench Alvarez T.M., Johnson W.E., Esplin M.S., Merrell K., Porter T.F., Graves S.W. Serum biomarkers predictive of pre-eclampsia. Вiomark. Med. 2015; 9(6): 563-75.

27. Kolialexi A., Tsangaris G.T., Sifakis S., Gourgiotis D., Katsafadou A., Lykoudi A. et al. Plasma biomarkers for the identification of women at risk for early-onset preeclampsia. Expert Rev. Proteomics. 2017; 14(3): 269-76.

28. Legge M., Duff G.B., Potter H.C., Hoetjes M.M. Maternal serum alpha 1-antitrypsin concentrations in normotensive and hypertensive pregnancies. J. Clin. Pathol. 1984; 37: 867-9.

29. Cid M.C., Grant D.S., Hoffman G.S., Auerbach R., Fauci A.S., Kleinman H.K. Identification of haptoglobin as an angiogenic factor in sera from patients with systemic vasculitis. J. Clin. Invest. 1993; 91(3): 977-85.

30. Olsson M.G., Allhorn M., Olofsson T., Akerström B. Up-regulation of α1-microglobulin by hemoglobin and reactive oxygen species in hepatoma and blood cell lines. Free Radic. Biol. Med. 2007; 42(6): 842-51.

31. Buhimschi I.A., Zhao G., Funai E.F., Harris N., Sasson I.E., Bernstein I.M. et al. Proteomic profiling of urine identifies specific fragments of SERPINA1 and albumin as biomarkers of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199(5): 551. e1-16.

32. Carty D.M., Siwy J., Brennand J.E., Zürbig P., Mullen W., Franke J. et al. Urinary proteomics for prediction of preeclampsia. Hypertension. 2011; 57(3): 561-9.

33. Kononikhin A.S., Starodubtseva N.L., Bugrova A.E., Shirokova V.A., Chagovets V.V., Indeykina M.I. et al. An untargeted approach for the analysis of the urine peptidome of women with preeclampsia. J. Proteomics. 2016; 149: 38-43.

34. Buhimschi I.A., Nayeri U.A., Zhao G., Shook L.L., Pensalfini A., Funai E.F. et al. Protein misfolding, congophilia, oligomerization, and defective amyloid processing in preeclampsia. Sci. Transl. Med. 2014; 6(245): 245-92.

35. Hayden M.R., Tyagi S.C., Kerklo M.M., Nicolls M.R. Type 2 diabetes mellitus as a conformational disease. JOP. 2005; 6(4): 287-302.

36. Kayed R., Head E., Thompson J.L., McIntire T.M., Milton S.C., Cotman C.W., Glabe C.G. Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis. Science. 2003; 300(5618): 486-9.

37. McCarthy F.P., Adetoba A., Gill C., Bramham K., Bertolaccini M., Burton G.J. et al. Urinary congophilia in women with hypertensive disorders of pregnancy and preexisting proteinuria or hypertension. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 215(4): 464. e1-7.

38. Yung H.W., Atkinson D., Campion-Smith T., Olovsson M., Charnock-Jones D.S., Burton G.J. Differential activation of placental unfolded protein response pathways implies heterogeneity in causation of early- and late-onset preeclampsia. J. Pathol. 2014; 234(2): 262-76.

39. Jonas S.M., Deserno T.M., Buhimschi C.S., Makin J., Choma M.A., Buhimschi I.A. Smartphone-based diagnostic for preeclampsia: an mHealth solution for administering the Congo Red Dot (CRD) test in settings with limited esources. J. Am. Med. Inform. Assoc. 2016; 23(1): 166-73.

40. Mary S., Patil G.V., Kulkarni A.V., Kulkarni M.J., Joshi S.R., Mehendale S.S., Giri A.P. Dynamic proteome in enigmatic preeclampsia: an account of molecular mechanisms and biomarker discovery. Proteomics Clin. Appl. 2012; 6(1-2): 79-90.

Поступила 09.06.2017

Принята в печать 23.06.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Муминова Камилла Тимуровна, младший научный сотрудник 1-го отделения акушерского патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 177997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: kamika91@mail.ru

Для цитирования: Муминова К.Т. Возможности неинвазивных
постгеномных технологий в прогнозировании и
ранней диагностике преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2018; 5: 5-10.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.5.5-10

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь