Возможности ниволумаба в лечении рефрактерной лимфомы Ходжкина: обзор литературы и собственное наблюдение

Иммунотерапия ингибитором PD-1 (ниволумаб) высокоэффективна при рецидивах и рефрактерных формах классической ЛХ.
В ряде случаев применение данного препарата считается единственно возможной опцией лечения этого крайне неблагоприятного по прогнозу контингента больных. В статье описано клиническое наблюдение пациентки с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ, которой после 10-летнего лечения классической ЛХ различными схемами химиотерапии, лучевой терапии, оперативного лечения без значимого клинического и объективного ответа была инициирована программа раннего доступа по применению ниволумаба. Лечение состояло из 40 введений ниволумаба, после чего была достигнута полная ремиссия.

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – потенциально излечимое заболевание, однако 20–30% пациентов не отвечают на терапию либо рецидивируют, не более половины из них имеют шанс на достижение повторной ремиссии после проведения 2-й линии терапии и последующей консолидацией высокодозной химиотерапией под защитой аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с ауто-ТГСК).

Применение новых препаратов группы ингибиторов контрольных точек высокоэффективно при рецидивах и рефрактерных формах классической ЛХ. В ряде случаев применение данного препарата служит единственно возможной опцией лечения этого крайне неблагоприятного по прогнозу контингента больных.

ЛХ впервые была описана более 180 лет назад [1], но истинное понимание молекулярных механизмов развития заболевания стало возможным только в последние два десятилетия после развития технологий получения отдельных клеточных линий. Хорошо известно, что опухолевые клетки при классической ЛХ составляют примерно 2–5% среди всех клеточных элементов, остальное – это реактивное микроокружение, представленное гранулоцитами, плазматическими клетками, гистиоцитами, Т- и В-лимфоцитами [2]. Сегодня уже очевидно, что клетки Березовского-Рид-Штернберга (БРШ) являются потомками В-клеток зародышевого центра лимфатического узла, которым, несмотря на накопленные нежелательные соматические мутации, удалось избежать апоптоза и иммунологического контроля [3, 4]. Одним из значимых онкогенных событий, ответственных за выживание клеток БРШ, считаются генетические изменения, возникающие в иммунорегуляторном гене PD-1, расположенном в локусе 9p24.1, и ответственные за экспрессию лигандов PD-L1 и PD-L2. Этот локус включает гены JAK2, а также дополнительные преобразователи и активаторы пути JAK2/STAT, которые в свою очередь приводят к дальнейшей гиперэкспрессии лигандов PD-1 на опухолевых клетках [5–7]. Молекула PD-1 (PD – «programmed death») является важным регулятором активности Т-клеток (и эффекторов, и регуляторов): лиганды PD-L1 и PD-L2, связываясь с PD-1-рецепторами на поверхности Т-клеток, блокируют механизм распознавания и эффекторную активность Т-клеток в отношении опухоли. Поэтому Т-клетки перестают распознавать и убивать опухолевые клетки. Рецептор PD-1 экспрессируется активированными Т-лимфоцитами на эффекторной стадии и осуществляет регуляцию иммунного ответа.

При ЛХ, как и при многих других опухолях, отсутствие эффективного иммунологического контроля во многом объясняется инактивацией опухолеспецифических Т-лимфоцитов за счет включения сигнального пути PD-1, который препятствует обнаружению и гибели опухолевых клеток (рис. 1). Особенностью клеток БРШ служат дополнительные генетические нарушения, которые приводят к амплификации (увеличению числа копий) локуса 9р24.1 у абсолютного большинства клеток БРШ. Гиперэкспрессией лигандов PD-L1/2 на поверхности клеток БРШ, в частности, объясняется неэффективность иммунного ответа при классической ЛХ. Изучение механизма иммунного уклонения опухоли от контроля организма вместе с развитием технологии получения терапевтических моноклональных антител привело к созданию нового класса противоопухолевых препаратов – ингибиторов иммунных контрольных точек (чекпоинтов), в т.ч. ингибиторов сигнального пути PD-1 [8–11].

Анти-PD-1-моноклональные антитела (ниволумаб, пембролизумаб) препятствуют связыванию рецептора PD-1 со своими лигандами (PD-L1/PD-L2), активируют опухолеспецифические цитотоксические Т-лимфоциты микроокружения и моделируют противоопухолевый иммунный ответ.

В мае 2016 г. ниволумаб (Опдиво) одобрен FDA (Food and Drug Administration) для лечения рецидивов классической ЛХ после ВДХТ с ауто-ТГСК. С декабря 2015 г. в ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава РФ начата программа раннего доступа для пациентов с рецидивами или рефрактерным течением болезни. Всего по данной программе получили лечение 18 больных. В настоящей публикации мы представляем одно клиническое наблюдение, которое, на наш взгляд, позволит в полной мере оценить возможности нового метода лечения крайне неблагоприятной по прогнозу категории больных классической ЛХ.

Клиническое наблюдение

Пациентка Р. 1966 г.р. В феврале 2008 г. отметила появление фебрильной лихорадки без видимых инфекционных причин, наличие ночных проливных потов. Получала антибактериальную терапию без значимого клинического эффекта. Вскоре стал беспокоить кашель, в дальнейшем прис...

М.Ю. Кичигина, Е.А. Демина, Г.С. Тумян, Е.А. Османов, П.А. Зейналова