Возможности оптимизации контроля бронхиальной астмы: малые дыхательные пути и экстрамелкодисперсные формы ингаляционных препаратов

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.8.49-57

12.10.2018
96

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия

Клиническая практика показывает, что адекватный контроль бронхиальной астмы (БА) отсутствует более чем у 50% пациентов. Причиной неудовлетворительного контроля БА может быть недостаточное подавление воспаления в дыхательных путях, в т.ч. дистальных. Ингаляционная терапия остается ведущим методом лечения БА. Одним из важных свойств ингаляционного лекарственного вещества, которое определяет выраженность его противовоспалительного и бронходилатирующего действий, служит уровень депонирования в дыхательных путях. Для достижения малых дыхательных путей, «ответственных» за недостаточный уровень контроля при отдельных фенотипах БА, необходимо использование препаратов, в т.ч. комбинированных, содержащих экстрамелкодисперсные формы аэрозоля. В течение последнего десятилетия накоплена значительная база данных о положительном влиянии беклометазона дипропионата/формотерола (БДП/Ф) на ежедневные симптомы БА, показатели функции внешнего дыхания, частоту обострений. В настоящее время изучение эффективности БДП/Ф продолжается в первую очередь в тех группах больных БА, где влияние патологии малых дыхательных путей может негативно сказываться на возможности достижения контроля: у курящих пациентов, пациентов с длительным анамнезом БА, при выявлении феномена «воздушная ловушка». Именно таким больным БДП/Ф обеспечивает наиболее значимый эффект, в т.ч. выражающийся в снижении частоты обострений.

Введение

Бронхиальная астма (БА) – это гетерогенное, хроническое заболевание, распространенное среди людей любого возраста, пола и расовой принадлежности. БА может едва беспокоить пациента легкими и редкими проявлениями или протекать в виде тяжелого заболевания, нарушающего повседневную активность, работоспособность, качество жизни или даже приводящего к смерти. От 1 до 21% людей в различных странах живут с диагнозом БА [1]. Около 300 млн человек по всему миру страдают БА, к 2025 г. их число может увеличиться до 400 млн [2]. Несмотря на оптимистичные сообщения о снижении в некоторых странах количества госпитализаций и смертей по причине БА, глобальное бремя, связанное с ее обострениями и ежедневными клиническими проявлениями, возросло за последние 20 лет на 30% [3, 4].

Стандарты лечения БА, составляющие основу современных зарубежных и отечественных руководств, в состоянии обеспечить больным медицинскую помощь высокого качества. Главной цели терапии – поддержания полного контроля – возможно достичь в отношении большей части пациентов. Реальная же практика показывает, что адекватный контроль БА отсутствует более чем у 50% пациентов [5, 6].

В числе причин недостаточного контроля БА – несоблюдение пациентом врачебных предписаний, определяемое совокупностью факторов, связанных с препаратом (прежде всего ингаляционным глюкокортикостероидом – ИГКС), устройством для доставки препарата в дыхательные пути, социальными и психологическими мотивами [7]. На приверженность пациента предписанному лечению могут влиять ранний дебют БА, статус курильщика, семейный характер заболевания [8].

Причины недостаточного контроля БА

Выделяется определенная доля больных БА, для которых возможность достижения полного контроля заболевания остается трудновыполнимой задачей, несмотря на применение максимального объема рекомендованной базисной терапии. В структуре всех больных БА доля таких пациентов не превышает 5–10%, но именно у них регистрируется самая высокая частота обострений, незапланированных визитов к врачу, обращений за неотложной медицинской помощью и госпитализаций. Рефрактерная к терапии БА поглощает около 50% всех ресурсов системы здравоохранения, затрачиваемых на заболевание в целом [9–12].

Недооценка степени интенсивности эндобронхиального воспаления остается серьезной проблемой даже для пациентов с легкой БА. В частности, у молодых людей с интермиттирующей БА, не получавших регулярной базисной терапии, установлено наличие воспалительных изменений в стенке бронхов и им предложено раннее назначение ИГКС для увеличения контроля и уменьшения частоты обострений заболевания [13]. Воспалительный процесс иммунного характера в крупных (внутренний диаметр бронхов >2 мм) и малых (внутренний диаметр бронхов <2 мм) дыхательных путях развивается в результате сложного взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды.

Недавние обзоры свидетельствуют, что изменения, происходящие в малых дыхательных путях (МДП), могут быть «ответственными» за трудности достижения контроля у пациентов с тяжелой БА, у лиц старших возрастных групп, особенно с длительным анамнезом БА, а также у курящих больных БА (табл. 1).

Основные принципы ингаляционной терапии БА

Ингаляционная терапия, оставаясь ведущим методом лечения БА и других бронхообструктивных заболеваний, непрерывно эволюционирует. Попытки создания новых форм ингаляционных препаратов и устройств доставки призваны устранить различные факторы, препятствующие достижению полного контроля над заболеванием. К таким факторам можно отнести субоптимальные свойства аэрозоля, сложные алгоритмы осуществления дыхательного маневра и др. Одной из важнейших характеристик ингаляционного лекарственного вещества, которая определяет его высокую противовоспалительную и/или бронходилатирующую эффективность, служит уровень депонирования в дыхательных путях.

Величина частиц аэрозоля представляется одним из важнейших параметров, обеспечивающих высокий уровень проникновения в дистальные бронхи и депонирования в легких. Чем меньше аэродинамический диаметр частиц, тем больше фракция активного препарата (респирабельная фракция, содержащая частицы <5 мкм), которая не задерживается в ротовой полости и верхних дыхательных путях, а депонируется в дистальных отделах, тем самым увеличивая терапевтический эффект и снижая риск местных нежелательных реакций (рис. 1).

Уровень депонирования препарата в легких зависит от свойств непосредственно препарата и его устройства доставки, а также от анатомических особенностей строения верхних дыхательных путей, величины дыхательного объема и скорости вдоха. Для облегчения доставки в дистальные отделы при использовании дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) необходим медленный вдох. Это означает, что полный вдох после максимального выдоха должен совершаться взрослым человеком за 4–5 секунд (скорость потока при этом не будет превышать 30 л/мин) [16]. Напротив, для оптимальной ингаляции при использовании порошковых ингаляторов (ПИ) необходим максимально мощный и быстрый вдох, чтобы преодолеть внутреннее (создаваемое устройством) сопротивление потоку и генерировать турбулентную энергию для деагрегации частиц. Это позволяет увеличивать респирабельную фракцию (табл. 2).

ДАИ остаются наиболее широко используемым типом ингаляторов. Запрет, связанный с желанием улучшить состояние окружающей среды, на использование фреона в качестве пропеллента значительно уменьшил применение хлорфторкарбоновых (ХФК) аэрозолей в пользу гидрофторалакановых (ГФА) [18]. Однако ХФК ДАИ все еще остаются доступными для использования, поэтому необходимо помнить о ряде особенностей, которые могут ограничивать их применение в отношении некоторых пациентов. В первую очередь речь идет о чрезмерно высокой скорости облачка аэрозоля, образуемого при активации ингалятора. Несоблюдение техники ингаляции, прежде всего хорошей координации с вдохом, значительно увеличивает орофарингеальную депозицию. Кроме того, присутствие фреона существенно охлаждает облачко аэрозоля и создает дискомфорт во время ингаляции, что может приводить к рефлекторному прерыванию вдоха при контакте холодного аэрозоля с мягким небом и задней стенкой глотки. Лекарственный препарат в ХФК ДАИ находится в виде суспензии, поэтому перед использованием необходимо встряхнуть устройство. Несоблюдение этого простого условия уменьшает легочную депозицию на 50% [19].

Широкое применение ГФА ДАИ оправдано не только отсутствием токсичности, но и более высокими показателями эффективности и безопасности. Бесфреоновые ДАИ в большинстве случаев содержат лекарственное вещество в виде раствора и генерируют аэрозольное облачко, имеющее низкую скорость и более высокую температуру, что уменьшает орофарингеальную депозицию, делает ингаляцию удобнее и способствует большей приверженности пациента лечению. Использование новых ингаляционных технологий позволяет также придать аэрозольному облаку дополнительные свойства, значительно облегчающие использование ГФА ДАИ и повышающие эффективность лечения БА. Наибольшую известность в последние годы приобрела технология Модулит®, позволяющая генерировать аэрозоль с максимальной фракцией экстрамелких частиц.

Замещение пропеллента, переход от суспензий к растворам не должны были изменять характеристики аэрозоля, такие как размер частиц, величина отмеренной дозы и др. Однако гибкость новой системы позволила не только сохранить свойства аэрозоля, но и разработать новые формы ГФА растворов с модифицируемыми характеристиками аэрозольного облака [20]. Добавление некоторых компонентов в состав смеси (этанола как корастворителя, глицерола или полиэтиленгликоля как модификаторов размера частиц) и изменение конструкции ингалятора (диаметр отверстия актуатора) значительно уменьшили размеры частиц (до 1,1–4,7 мкм), увеличив респирабельную фракцию. Единственной доступной в клинической практике фиксированной остается комбинация экстрамелкодисперсного (ЭМД) беклометазона дипропионата и формотерола (БДП/Ф; рис. 2).

Появление ЭМД-форм аэрозолей призвано способствовать повышению эффективности ингаляционной терапии на всех ключевых этапах. С одной стороны, такие устройства могут облегчать задачу по обеспечению адекватного ингаляционного маневра. С другой – состав и форма смеси позволяют препарату проникать и депонироваться на всем протяжении бронхиального дерева независимо от наличия бронхиальной обструкции, в т.ч., что важно, и в МДП. При этом депозиция в МДП может в несколько раз превосходить таковую для не-ЭМД-форм [22, 23].

Фиксированные комбинации ИГКС/БАДД в профилактике и лечении БА

Учитывая сохраняющиеся трудности в достижении оптимального контроля над заболеванием, уместно напомнить, что, согласно существующим рекомендациям, в лечении пациентов с БА применяется ступенчатый подход. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA), в т.ч. и последнего пересмотра в 2018 г., предусматривает первостепенное значение фиксированных комбинаций ИГКС/БАДД начиная с третьей ступени подбора лечения, направленного на достижение контроля над БА [25]. Применение комбинации основных препаратов (противовоспалительного и бронхорасширяющего) позволяет не только лучше контролировать ежедневные симптомы БА меньшими дозами ИГКС, но и уменьшить риск развития обострений БА.

Каковы бы ни были теоретические предпосылки превосходства ЭМД форм ингаляционных препаратов в лечении пациентов с БА, наш выбор должен основываться на доказательствах эффективности таких препаратов. Доказательства способности ЭМД БДП/Ф подавлять воспалительный процесс в дистальных отделах бронхиального дерева получены в ходе исследований, оценивавших своеобразные маркеры патологии МДП. Так, более выраженное увеличение емкости закрытия, характеризующей феномен воздушной ловушки при проведении теста вымывания азота при одиночном вдохе, зафиксировано в группе пациентов, получавших ЭМД БДП/Ф, по сравнению с ФП/С [24]. ЭМД ГФА БДП оказался также эффективнее в устранении неоднородности вентиляции и региональной гиперинфляции, подтвержденных с помощью компьютерной томографии высокого разрешения, по сравнению с ХФК-формой [26].

Однако имеющиеся данные не могут в полной мере осветить корреляцию между улучшением функции МДП, положительной динамикой симптомов БА и качеством жизни пациентов. Каков же опыт применения фиксированных комбинаций, содержащих ЭМД формы аэрозоля, на сегодняшний день? Есть ли доказательства клинической эффективности и/или превосходства таких препаратов с учетом особых свойств аэрозоля?

В течение последнего десятилетия накоплена значительная база данных о влиянии БДП/Ф на ежедневные симптомы БА, показатели ФВД, частоту обострений, уровень контроля в целом (табл. 3). Некоторые результаты свидетельствуют о превосходстве ЭМД-формы, другие демонстрируют сопоставимую эффективность различных комбинаций и режимов дозирования. В настоящее время изучение эффективности БДП/Ф продолжается в первую очередь в тех группах больных БА, где влияние патологии МДП может негативно сказываться на возможности достижения контроля. Например, M.-J. Hsieh et al. показали превосходство БДП/Ф над ФП/С в увеличении форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) уже через 5 минут после ингаляции препарата по сравнению с исходным значением на протяжении всего периода лечения (р<0,05; рис. 3). Именно динамика ФЖЕЛ может отражать уменьшение обструкции МДП и снижение выраженности «воздушной ловушки». Улучшение других показателей ФВД и клинических симптомов наблюдалось в обеих лечебных группах без достоверных различий, однако авторы справедливо обращают наше внимание на тот факт, что результат достигался меньшими дозами ИГКС в пересчете на БДП в группе БДП/Ф, чем в группе ФП/С (400 и 1000 мкг соответственно) [33].

K. Marth еt al. в проспективном исследовании изучали влияние ЭМД БДП/Ф на пациентов с длительным анамнезом БА, курящих и при наличии феномена «воздушная ловушка». В исследование включались больные, которым по различным причинам проводили модификацию базисной терапии с заменой любой комбинации ИГКС/БАДД (включая ФП/С в форме ДАИ или ПИ, БДП/Ф ПИ и др.) на БДП/Ф в форме ДАИ. После изменения базисной терапии в течение 12 недель отмечали динамику клинических симптомов, параметров ФВД, уровня контроля. Оказалось, что положительные изменения были максимально выражены в группах, где влияние воспаления в МДП на течение БА особенно велико: у курящих (индекс >10 пачка/лет), пациентов, длительно страдающие БА (≥10 лет), у больных, у которых выявляется феномен «воздушная ловушка» (ФЖЕЛ <80% от должных значений). Повышение уровня контроля заключалось в уменьшении одышки, кашля, хрипов, чувства скованности в грудной клетке (рис. 4) [32]. Безусловно, наблюдательные исследования имеют ряд ограничений, самое важное из которых отсутствие рандомизации и группы контроля. Это может снижать убедительность полученных результатов.

С другой стороны, критерии отбора в рандомизированные клинические исследования для обеспечения однородности группы, как правило, запрещают включение отдельных популяций больных БА, в т.ч. курильщиков, лиц старших возрастных групп, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

В этом смысле наблюдательные исследования позволяют получать дополнительную важную информацию, поскольку «сценарий» таких исследований максимально приближен к реальной клинической практике.

Концепция единого ингалятора

C 2006 г. в международных, а затем и в отечественных рекомендациях по лечению БА нашла отражение концепция единого ингалятора. Концепция MART (Maintenance And Reliever Therapy) подразумевает применение одного ингалятора, содержащего комбинацию ИГКС и БАДД (формотерол) и для поддерживающей терапии, и для купирования симптомов БА. До сих пор сравниваются преимущества и недостатки терапии ИГКС/БАДД в фиксированных поддерживающих дозах (с возможностью изменения дозы по рекомендации врача) в сочетании с β2-агонистом короткого действия для купирования симптомов и режима MART. К настоящему времени доказательная база ЭМД БДП/Ф пополнилась исследованиями, подтверждающими эффективность при применении в режиме MART. A. Papi et al. в двойном слепом рандомизированном 48-недельном исследовании показали достоверные преимущества применения БДП/Ф по потребности (по сравнению с сальбутамолом) в дополнение к базисной терапии в отношении снижения частоты тяжелых обострений БА. Время до первого обострения при режиме MART было на 75 дней больше, чем при режиме сравнения, и риск обострения снизился на 36% (р=0,0005). Также значимо меньшим оказалось количество дней нетяжелых обострений у пациентов в группе MART по сравнению с группой, принимавшей сальбутамол по потребности (56,04 против 65,11 дня; р=0,021). Симптомы БА, уровень контроля, показатели ФВД улучшились к завершению исследования и были сопоставимыми в группе MART и в группе, получавшей эквивалентные стабильные дозы ИГКС/БАДД. [31]. Дальнейший анализ данных этого исследования (Post hoc-анализ) проводился с целью оценки корреляции уровня клинических проявлений БА (кашля и хрипов) и частоты тяжелых обострений. Другими словами, авторы задались вопросом: является ли выраженность симптомов предиктором тяжелых обострений БА? На этот вопрос получен отрицательный ответ: выраженность симптомов не коррелирует с частотой обострений. Но этот дополнительный анализ показал, что MART-терапия более эффективна в отношении снижения риска тяжелых обострений в группе пациентов, демонстрировавших меньшее количество дневных и ночных симптомов [34].

Трудности в достижении контроля БА могут быть связаны с разнообразными очень важными факторами. Основным компонентом успешного ведения пациентов остается соблюдение рекомендаций по адекватному объему противовоспалительной и бронхолитической терапии в той или иной клинической ситуации. Однако за клиническими неудачами могут скрываться весьма «прозаические» причины, такие как низкая приверженность лечению. В проспективной фазе наблюдательного исследования PRISMA были продемонстрированы возможности достижения полного контроля БА путем тщательного мониторинга состояния и комплаентности пациентов без изменения объема терапии [35]. К окончанию периода наблюдения число пациентов с полностью контролируемой и хорошо контролируемой БА достигло 22,2 и 58,7% соответственно. Увеличение уровня контроля БА сопровождалось повышением качества жизни пациентов и снижением обращений за медицинской помощью, в т.ч. плановых и экстренных визитов к врачу, госпитализаций. При этом пациенты, получавшие ЭМД БДП/Ф, чаще достигали полного контроля БА и лучшего качества жизни по сравнению с другими фиксированными комбинациями ИГКС/БАДД (рис. 5).

Заключение

В заключение следует отметить, что вопросы медикаментозной терапии БА остаются ключевым предметом обсуждения в различных экспертных сообществах. Это связано с отсутствием до настоящего времени универсальных способов поддержания полного контроля заболевания. Значительное количество фенотипов БА, внешних и внутренних факторов, влияющих на ее течение, постоянно пополняющийся перечень лекарственных препаратов и устройств, позволяющих доставлять эти препараты в дыхательные пути, – вот лишь самый общий круг вопросов, создающих трудности для практикующего врача в выборе оптимальной терапии. В нашей статье освещено лишь несколько аспектов ведения пациентов с БА, помогающих в непростом процессе достижения оптимального контроля заболевания. Процесс изучения вклада патологии МДП в сложный воспалительный процесс, происходящий в бронхах пациента с БА, продолжается. К настоящему времени выделены несколько особых фенотипов, при которых роль МДП нельзя игнорировать, – это БА тяжелого течения, длительно существующая БА и БА у курящих пациентов. Вслед за констатацией этого факта исследователи предлагают следующий шаг – доказательства клинической эффективности ингаляционных препаратов, содержащих особые формы аэрозоля, позволяющие в большем объеме достигать МДП. В первую очередь это касается ключевых «игроков» на «поле» длительной поддерживающей терапии – ИГКС и фиксированных комбинаций ИГКС/БАДД. ЭМД-формы таких препаратов, включая БДП/Ф, должны находиться в арсенале врача как имеющие основательную доказательную базу эффективности для пациентов с БА различного течения в отношении клинических проявлений и частоты обострений.

Список литературы

1. To T., Stanojevic S., Moores G., et al. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey. BMC Public Health. 2012;12:204. Doi: 10.1186/1471-2458-12-204.

2. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy. 2004;59:469–78.

3. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2013;380:2095–128. Doi: 10.1016/S0140-6736(12)61728-0.

4. Vos T., Flaxman A.D., Naghavi M., et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2163–96. Doi: 10.1016/S0140-6736(12)61729-2.

5. Demoly P., Annunziata K., Gubba E., Adamek L. Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years. Eur Respir Rev. 2012;21(123):66–74. Doi: 10.1183/09059180.00008111.

6. Demoly P., Gueron B., Annunziata K., et al. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur Respir Rev. 2010;19(116):150e7. Doi: 10.1183/09059180.00002110.

7. Hodder R. The paradox of adult asthma control: «Who’s in control anyway?». Can Respir J. 2007;14(4):229–34.

8. Suzuki T., Saito I., Adachi M., et al. Influence of patients’ adherence to medication, patient background and physicians’ compliance to the guidelines on asthma control. Yakugaku Zasshi. 2011;131(1):129–38.

9. GINA Report. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2017. The GINA reports are available on www.ginasthma.org

10. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. 2016.

11. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J., et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(8):836–44.

12. Sheehan W.J., Phipatanakul W. Difficult to Control Asthma: Epidemiology and its Link with Environmental Factors. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015;15(5):397–401. Doi: 10.1097/ACI.0000000000000195.

13. Spallarossa D., Battistini E., Silvestri M., et al. Steroid-naive adolescents with mild intermittent allergic asthma have airway hyperresponsiveness and elevated exhaled nitric oxide levels. J Asthma. 2003;40:301–10.

14. Contoli M., Kraft M., Hamid Q., et al. Do small airway abnormalities characterize asthma phenotypes? In search of proof. Clinical & Experimental Allergy. 2012;42:1150–60. Doi: 10.1111/j.1365-2222.2012.03963.x.

15. Kobrich R., Rudolf G., Stahlhofen W. A mathematical model of mass deposition in man. Ann Occup Hyg. 1994;38:15–23.

16. Pauwels R., Newman S., Borgstrom L. Airway deposition and the airway effects of antiasthma drugs delivered from metered-dose inhalers. Eur Respir J. 1997;10:2127–38.

17. Laube B.L., Janssens H.M., de Jongh F.H.C., et al. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J. 2011;37:1308–31. Doi: 10.1183/09031936.00166410.

18. Hendeles L., Colice G.L., Meyer R.J. Withdrawal of albuterol inhalers containing chlorofluorocarbon propellants. N Engl J Med. 2007;356:1344–51.

19. Thorsson L., Edsbacker S. Lung deposition of budesonide from a pressurized metered-dose inhaler attached to a spacer. fur Respir J. 1998;12:1340–45.

20. Ganderton D. Targeted delivery of inhaled drugs: current challenges and future goal. J Aerosol Med. 1999;12(1):3–8.

21. Scichilone N., Spatofora M., Battaglia S., et al. Lung penetration and patient adherence considerations in the management of asthma: role of extra-fine formulations. Journal of Asthma and Allergy. 2013;6:11–21. Doi: 10.2147/JAA.S14743.

22. Leach C.L., Kuehl P.J., Chand R., et al. Characterization of respiratory deposition of fluticasone-salmeterol hydrofluoroalkane-134a and hydrofluoroalkane-134a beclomethasone in asthmatic patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;108(3):195–200. Doi: 10.1016/j.anai.2012.01.010.

23. Mariotti F., Poli G., Acerbi D., et al. Lung deposition of BDP/formoterol HFA pMDI in healthy volunteers, asthmatic and COPD patients

24. Scichilone N., Battaglia S., Sorino C., et al. Effects of extra-fine inhaled beclomethasone/formoterol on both large and small airways in asthma. Allergy. 2010;65(7):897–902. Doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02306.x.

25. GINA Report. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2018. The GINA reports are available on www.ginasthma.org

26. Goldin J.G., Tashkin D.P., Kleerup E.C., et al. Comparative effects of hydrofluoroalkane and chlorofluorocarbon beclomethasone dipro- pionate inhalation on small airways: assessment with functional helical thin-section computed tomography. J Allergy Clin Immunol. 1999;104(6):258–67.

27. Papi A., Paggiaro P., Nicolini G., et al. Beclomethasone/ formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy. 2007;62(10):1182–88.

28. Huchon G., Magnussen H., Chuchalin A., et al. Lung function and asthma control with beclometha- sone and formoterol in a single inhaler. Respir Med. 2009;103(1): 41–9. Doi: 10.1016/j.rmed.2008.09.002.

29. Muller V., Galffy G., Eszes N., et al. Asthma control in patients receiving inhaled corticosteroid and long-acting beta2-agonist fixed combinations. A real-life study comparing dry powder inhalers and a pressurized metered dose inhaler extra-fine formulation. BMC Pulm Med. 2011;11:40.

30. Allegra L., Cremonesi G., Girbino G., et al. Real-life prospective study on asthma control in Italy: cross-sectional phase results. Respir Med. 2012;106(2):205–14. Doi: 10.1016/j.rmed.2011.10.001.

31. Papi A., Corradi M., Pigeon-Francisco C., et al. Beclometasone-formoterol as maintenance and reliever treatment in patients with asthma: a double-blind, randomized controlled trial. Lancet respire Med. 2013;1:23–31. Doi: 10.1016/S2213-2600(13)70012-2.

32. Marth K., Spinola M., Kisiel J., et al. Treatment response according to small airway phenotypes: a real-life observational study. Ther Adv Respir Dis. 2016;10(3):200–10. Doi: 10.1177/1753465816642635.

33. Hsieh M.J., Lin Y.C., Lai R.S., et al. Comparative efficacy and tolerability of beclomethasone/formoterol and fluticasone/salmeterol fixed combination in Taiwanese asthmatic patients. J Formos Med Assoc. 2017;pii: S0929–6646(17)30549-1. Doi: 10.1016/j.jfma.2017.12.005.

34. Morjaria J.B., Rigby A.S., Morice A.H. Asthma phenotypes: do cough and wheeze predict exacerbations in persistent asthma? Eur Respir J. 2017;50:1701366. Doi: 10.1183/13993003.01366-2017.

35. Terzano С., Cremonesi G., Girbino G., et al. 1-year prospective real life monitoring of asthma control and quality of life in Italy. Respiratory Research. 2012, 13:112–23.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Ю.Г. Белоцерковская – к.м.н., доцент кафедры пульмонологии, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; e-mail: belo-yuliya@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь