Возможности преодоления гормонорезистентности у пациенток с метастатическим HR+ HER2- раком молочной железы при применении препарата алпелисиб в различных подгруппах в условиях реальной клинической практики

Обоснование. Несмотря на значительные успехи в лечении люминального метастатического рака молочной железы (мРМЖ), данное заболевание по-прежнему остается самой частой причиной смерти от злокачественных новообразований у женщин. Одной из наиболее частых причин развития гормонорезистентности является мутация PIK3CA, которая возникает у 40% пациенток и является фактором неблагоприятного прогноза. С 2020 г. для лечения мРМЖ с мутацией PIK3CA применяется таргетный препарат алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. По мере накопления практического опыта применения препарата алпелисиб появляются данные об эффективности и переносимости терапии в различных подгруппах пациентов. Цель исследования: оценить эффективность комбинированной гормонотерапии у пациенток с PIK3CA-мутацией в условиях реальной клинической практики. Методы. Произведен ретроспективный анализ лечения 38 пациенток в СПбГБУЗ «ГКОД» в период с 04.2021 по 08.2023. В качестве контрольной точки выбрана выживаемость без прогрессирования (ВБП). Факторы стратификации – линия применения алпелисиба, предшествующая терапия и продолжительность лечения ингибиторами CDK4/6, применение химиотерапии (ХТ) в анамнезе. Медиана линии применения алпелисиба=3. Результаты. Медиана ВБП в общей популяции составила 6 месяцев (95% ДИ: 3–20 месяцев), 6-месячная ВБП – 50%, 12-месячная ВБП – 34%. При применении алпелисиба во 2–3-й линиях мВБП составила 8 месяцев, при применении в 4-й и последующих линиях – 5 месяцев. У пациентов, получавших ранее ХТ по поводу мРМЖ, мВБП составила 4 месяца, у пациентов, не получавших ХТ, – 12 месяцев. У пациентов, получавших ранее ингибитор CDK4/6, мВБП составила 6 месяцев, у пациентов без ингибитора CDK4/6 в анамнезе мВБП – 7 месяцев. У пациенток с ответом на ингибитор CDK4/6 ≥1 года мВБП составила 4 месяца, а у пациенток с ответом на ингибитор CDK4/6 <1 года мВБП еще не была достигнута на момент анализа данных (p=0,09). Заключение. Исследование в реальной клинической практике подтверждает эффективность применения комбинированной гормонотерапии с включением таргетного препарата алпелисиб у пациенток с мутацией PIK3CA даже при применении в поздних линиях у пациенток с наличием признаков гормонорезистентности. Наилучший ответ достигается у пациенток, не получавших ХТ для лечения мРМЖ, без ХТ по поводу мРМЖ в анамнезе, при применении алпелисиба во 2–3-й линиях.

Введение

Мутация PIK3CA обнаруживается у 40–45% пациенток с люминальным HER2-негативным раком молочной железы (HR+ HER2-мРМЖ), ассоциируется с ухудшением ответа на все виды лекарственной терапии и с сокращением продолжительности жизни по сравнению с пациентками без мутации [1, 2]. Агрессивное течение заболевания связано с гиперактивацией фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), которая кодируется геном PIK3CA, регулирует рост и деление клетки. Блокада PI3K с помощью препарата алпелисиб позволяет пациентам с мутацией PIK3CA получать дополнительную линию таргетной терапии и дольше контролировать заболевание [3, 4]. Алпелисиб в комбинации с фулвестрантом был зарегистрирован на основании исследования III фазы SOLAR-1, показавшиего практически двукратное увеличение медианы выживаемость без прогрессирования (ВБП) 11,0 месяцев против 5,7 (отношение риcков [ОР]=0,65, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,50–0,85; p<0,001) при добавлении алпелисиба к фулвестранту и приемлемый профиль переносимости [3]. На сегодняшний день в мире накоплен большой опыт применения алпелисиба для лечения РМЖ, однако некоторые вопросы остаются открытыми: в какой линии терапии алпелисиб может приносить наибольшую пользу? Какова эффективность алпелисиба у эндокринорезистентных пациентов с коротким ответом на ингибитор CDK4/6? Какова эффективность комбинации алпелисиба с фулвестрантом у пациентов, уже получавших фулвестрант ранее? Можно ли повысить эффективность лечения за счет профилактики побочных эффектов?

Самый острый вопрос – это вопрос оптимальной линии применения алпелисиба. В исследовании SOLAR-1, начавшемся в 2015 г., пациенты получали алпелисиб в 1-й или 2-й линии лечения мРМЖ. В настоящее время в 1-й линии прочно укрепились ингибиторы CDK4/6, продемонстрировавшие значимое увеличение общей выживаемости наряду с ВБП (рибоциклиб в комбинации с ингибиторами ароматазы и с фулвестрантом и абемациклиб в комбинации с фулвестрантом) [5–9]. Данные об эффективности алпелисиба после прогрессирования на фоне ингибитора CDK4/6 были получены в несравнительном исследовании II фазы BYLieve: мВБП 8 месяцев (95% ДИ: 5,6–8,6) [10]. Наша работа дополняет эти результаты анализом эффективности и переносимости алпелисиба у разных подгрупп пациентов в условиях рутинной клинической практики.

Методы

С апреля 2021 г. в СПбГБУЗ «ГКОД» 49 пациенток с HR+ HER2-мРМЖ получили алпелисиб 300 мг/сут перорально в комбинации с фулвестрантом 500 мг внутримышечно в 1-й, 15-й и 28-й день, далее каждые 28 дней. Терапия проводилась до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Эффективность терапии оценена у 38 пациенток на момент среза данных (15 августа 2023 г.).

Исходные характеристики пациенток представлены в таблице.

Важной отличительной особенностью нашей выборки являются большая опухолевая распространенность (висцеральные метастазы у 82,5% пациенток), наличие множественных органных поражений (≥3 зон метастазирования у 47,5%), выраженная предлеченность (применение алпелисиба в ≥4-й линии у 47,4%). Кроме того, большинство пациенток в анамнезе получали ингибиторы CDK4/6 (78,9%), а почти у половины больных уже использовались химиотерапия – ХТ (47,4%) и фулвестрант (47,5%) для лечения мРМЖ.

Для оценки количественных данных использовались методы описательной статистики в виде с...

0,001)>

Орлова Р.В., Глузман М.И., Вахитова А.А.