Возможности применения диуретической терапии в клинике внутренних болезней

14.04.2017
Просмотров: 249

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», кафедра госпитальной терапии №2 лечебного факультета, г. Москва

Диуретики широко применяются в клинике внутренних болезней. Петлевой диуретик торасемид характеризуется высокой биодоступностью и пролонгированным действием, а также высоким профилем безопасности без развития отрицательных метаболических и электролитных эффектов и хорошей переносимостью. Он может использоваться при лечении острой и хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии и хронической болезни почек. Препарат не только снижает сердечно-сосудистую и внезапную смертность, но и уменьшает частоту и продолжительность госпитализаций в связи с прогрессированием хронической сердечной недостаточности, выраженность ее клинических проявлений, повышает переносимость физической нагрузки, улучшает показатели диастолической функции левого желудочка и качество жизни больных. Все это делает торасемид достойным более широкого применения при выборе препарата для проведения длительной диуретической терапии в клинике внутренних болезней.

Д36a0иуретики широко приb83fменяются в клини63eaческой практике тера28b2певта, кардиолога, неd091фролога. Пр56f4епараты иfde1з этоbea7й гру4058ппы испо222fльзуются д32c5ля ле5631чения артериальноd5d6й гипертензии (АГ933b)2411 как3b68 в монот32779e56ерапии, так и в комбинаeb79ции с рa1e1азличными антигипертензивными средствами, уси279fливая ихc753 эф8c54фективноd5d6сть. Оf25cни неd091за5be2менимы в кор7a2cрекции от3277ечноd5d6го синдрома у б2c2eольных с остро8a03й и хрeb75онической се7fa2рдечноd5d6й неd091достатоbea7чноd5d6стью (Хa73fСН), хрeb75онической болезнью по222fчек (ХБПba60dc39), по222fртальноd5d6й гипертензией. Д36a0иуретики различаются по222f хим2578ической структуре и облbe1fадают осо0055быми фармаf280кологическими и фармакодинаeb79мическими свойствами в за5be2висимости от3277 тоbea7чк0946и воздействия в неd091ф242bронеd091 (рис933d. 1, та18b9бл. 1) [1, 2].

Приc1aeменеd091ние диур439eетиков н7cccачалось во втоbea7рой по222fлb7efовинеd091 1950-х гг.d286, с момента со0055здания хa4c9лорот3277иазида. В 1963 г. бebc0ыл синт9c97езирован фуросемид, кот3277орый мноd5d6ги305fе годы за5be2нимал лид270fирующие по222fзиции в леч1c17ении от3277ечноd5d6го синдрома. В конце 1980-х гг.d286 разработ3277ан, а в 1990- е гг.d286 внеd091дрен в медицинскую практику тоbea7рe467асемид – первый петлеc4d6вой диуретик, по222fложительноd5d6 вл3afaияющий наeb79 прогрессирование се7fa2рдечноd5d6й неd091достатоbea7чноd5d6сти и процеe16bссы ре2b29моделирования миокаb7bcрда.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТdbcaОРАСЕМИДА

То2f3bрасемид явл009eяется петлевым диуретиком. Прa637епарат обратимо связывается с кот3277ранс­по222fртером наeb79трd535ия/хлора/калиa751я, распо222fa90bложенным в апикальноd5d6й мембр39c5анеd091 тоbea7лстоbea7го сегмента восхоd07dдящей петли Генле, инги8b33бируя реабсо005572c8рбцию иоb8d9ноd5d6в наeb79трd535ия и уменьшая осмe1a7от3277ическое давление внутриклетоbea7чноd5d6й жидкоf17aсти и реабсо005572c8рбцию водf855ы. В от3277личие от3277 другихc753 пе2e32тлевых диуре9730тиков, тоbea7рe467асемид обладает анabe9тиальдостероноd5d6вым эф8c54фектом. Прa637епарат в меньшей стеb2b9пени эe734кскретирует калий и кальц20a3ий [3]. Приc1aeменеd091ние тоbea7рe467асемида в д6178озе 2,5–d3a410 мг увеличивает объ0196ем выделенноd5d6й жидкоf17aсти, эк5eebскрецию иоb8d9ноd5d6в наeb79трd535ия и хлора линеd091йноd5d6 в за5be2висимости от3277 д6178озы4344, неd091 влияя знаeb79d47eчимо наeb79 выbe17ведение калиa751я (рис933d. 2) [4].

Диуретический эф8c54фект наeb79ступает приb83fмерноd5d6 че9eeaрез час по222fсле прa60eиема преe5d5парата внутрь, до8859стигая максимума че9eeaрез 2–3796d ч, и со0055хра5a49няется до 18 ч. Этот3277 факт о8f59бъясняет от3277сутствие частоbea7го мо2baeчеиспускания в первые час2d95ы по222fсле прa60eиема пр04e6епарата, чтоbea7 улу95aaчшает п004eереноd5d6симость те58c7рапии и неd091 ограничивает а0d12ктивноd5d6сть пацие3387нтоbea7в [5, 6]. Приc1ae длительноd5d6м приb83fменеd091нии тоbea7рe467асемид неd091 оказывает кли30b3нически знаeb79d47eчимого неd091гативноd5d6го вл817cияния наeb79 метаболиfde1зм глю7c49козы и липидов (ae2fхолестеринаeb79, триглицеридов). Достоbea7инство и от3277личие тоbea7рe467асемида от3277 другихc753 пе2e32тлевых диур439eетиков – его спо222fсfcfbобноd5d6сть уменьшать а0d12ктивноd5d6сть ренин-ангиот3277ензин-альдостероноd5d6вой си1bb6стемы (РААС). Доd779каза5be2наeb79 спо222fсfcfbобноd5d6сть тоbea7рe467асемида сdc49нижать чувствительноd5d6сть рецептоbea7ров ангf924ио­тензинаeb79 II 1-гоc526 типа,b487 приb83fводя к блока2a4fде индуцированноd5d6го им в6edeазоспазма [7]. Поdff4д влиянd942ием тоbea7рe467асемида сни9841жается восп901bриимчивость гладкомышечных клетоbea7к со0055суd0bbдистоbea7й стенки к эн344bдогенным вазоконстриктоbea7рным фактоbea7рам (в тоbea7м числе и к ноd5d6радренаeb79лину) за5be2 счет активации наeb79три4a29й-кальциевого наeb79со0055са, обеспечивающего выbe17ведение иоb8d9ноd5d6в кальц2a92ия иfde1з клетки в обaf7cмен наeb79 вход иоb8d9ноd5d6в наeb79трd535ия, а такжеfd3a по222fдавления входа иоb8d9ноd5d6в кальц2a92ия в кл2d4dетку [8, 9].

У пацие3387нтоbea7в с умеренноd5d6 выраженноd5d6й Хa73fСН пре0ff0парат неd091 т25a0олько уме93f9ньшает симпатическую а0d12ктивноd5d6сть в виде снижеa32cния ур0a2bовня адренаeb79линаeb79, ноd5d6 такжеfd3a увеличивает синте9832з простациклинаeb79 и уме93f9ньшает об7879разование тромбоксанаeb79. То2f3bрасемид обладает анabe9тиальдостероноd5d6выми с28dcвойствами: пре0ff0парат влияет наeb79 альдостероноd5d6вые рецептоbea7ры неd091 т25a0олько в по222f32a0чечных канаeb79льцах, ноd5d6 и миокарде. На фонеd091 прa60eиема тоbea7рe467асемида уме93f9ньшается объ0196емнаeb79я фракция коллагенаeb79 и выраженноd5d6сть фиброза5be2. Этоbea7 связа5be2ноd5d6 с по222fдавлением активноd5d6сти карбокситерминаeb79льноd5d6й прот3277еинаeb79зы проколлагенаeb79 I типа – фbe0dермента, кот3277орый каталиfde1зирует альдостеронза5be2висимую трансформацию проколлагенаeb79 I типа в коллce5cаген [10–13]. Антифиброт3277ического эф8c54фекта у фa571уросемида и пролонгированноd5d6й формы тоbea7рe467асемида выявленоd5d6 неd091 бebc0ылоcd12 [14].

ФАРМАКОКИНЕТИКА ТdbcaОРАСЕМИДА

Фармакокинеd091тические осо0055бенноd5d6сти тоbea7рe467асемида обусловлены высо0055кой липо222fфильноd5d6стью преe5d5парата. Приc1aeем п4dfaищи неd091 оказывает знаeb79d47eчимого вл817cияния наeb79 абсо005572c8рбцию преe5d5парата (рис933d. 3) [15].

Биодоступноd5d6сть тоbea7рe467асемида стабильнаeb79я и в среднеd091м со0055ст48e5авляет 80–90%, в тоbea7 время как3b68 у фa571уросемида онаeb79 со0055ст48e5авляет 60–70%. Максимальнаeb79я ко6e7dнцентрация в плазме кроcc7fви достигается че9eeaрез 1–2c2ac ч. То2f3bрасемид имb0e1еет продолжительный пери82eeод по222fлу2960выведения – 4 ч, чтоbea7 обеспечивает большую длительноd5d6сть д09e0иуретического эф8c54фекта в сравнеd091нии с д4687ругими петлевыми диуретиками. Поdff4степенноd5d6е наeb79копление активноd5d6го ве6bcaщества уме93f9ньшает рис9cc7к раз177bвития тоbea7лерантноd5d6сти [16]. Свd287язь с белками плазм26c7ы кроcc7fви 99%. То2f3bрасемид до 80% метаболиfde1зируется в печени с по222fмощью иfde1зоферментоbea7в си1bb6стемы цитоbea7хрома Р450 с об7879разованием трех метаболитоbea7в (М1, М3 и М5) [17]. Больш4c11инство пе2e32тлевых диур439eетиков выbaf0водятся преимущественноd5d6 по222fчками. В случае тоbea7рe467асемида т25a0олько 24–25% преe5d5парата в6e82ыводится по222fчками в неd091иfde1зменеd091нноd5d6м виде, по222fэтоbea7му наeb79рушение фуa26dнкции по222fчек неd091 оказывает существенноd5d6го вл817cияния наeb79 его фармакокинеd091тические свойства. Приc1ae умеренноd5d6й и тяжелой ХБПba60 пери82eeод по222fлу2960выведения и общий клиренс тоbea7рe467асемида неd091 иfde1зменяются в от3277личие от3277 фa571уросемида [18, 19]. У пацие3387нтоbea7в с наeb79рушениями фуa26dнкции печени увел13f1ичивается биодоступноd5d6сть тоbea7рe467асемида, пери82eeод его по222fлу2960выведения. К04afумуляция преe5d5парата маловероятнаeb79 иfde1з-за5be2 компенсатоbea7рноd5d6го роста по222fчечноd5d6го клиренса [20]. Этоbea7 приb83fводит к уве5188личению экскреции тоbea7рe467асемида с мочой, однаeb79ко усa390иления наeb79трийуреза5be2 неd091 возн860bикает. У по222fжилых пацие3387нтоbea7в общий клиренс и пери82eeод по222fлу2960выведения преe5d5парата неd091 меняются. Поdff4 мнеd091нию большинства автоbea7ров, эквивалентноd5d6е со0055от3277ноd5d6шение д6178оз фa571уросемида и тоbea7рe467асемида со0055ст48e5авляет 4–8b42c:1 д32c5ля здоровых лиц, 4:1 – д32c5ля пацие3387нтоbea7в с се7fa2рдечноd5d6й неd091достатоbea7чноd5d6стью и 2:1 – приb83f хрeb75онической по222fчечноd5d6й неd091достатоbea7чноd5d6сти [21–2c2ac3].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТdbcaОРАСЕМИДА Пb463РИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Приc1aeменеd091ние диур439eетиков приb83f АГ933b явл009eяется патоbea7генеd091тически обосноd5d6ванным, по222fскольку п9d29репараты воздействуют наeb79 осноd5d6вные механиfde1змы по222fвышения А1afaДза5be2держку наeb79трd535ия и жидкоf17aсти. Антигипертензивнаeb79я эф8c54фективноd5d6сть и по222fложительноd5d6е влияние наeb79 прогноd5d6з представителей данноd5d6й гру4058ппы препаратоbea7в по222fдтверждены даf537нными рандомиfde1зированных исследований. Согласноd5d6 резул3243ьтатам проведенноd5d6го Кохраноd5d6вского мета-анаeb79лиза5be2 от3277 20153baa г.146a, диуa42bретики в качестве стартоbea7вой те58c7рапии АГ933b оказа5be2лись б2951олее эф8c54фективны в снижf56cении рис9cc7ка раз177bвития Хa73fСН и инсульта в сравнеd091нии с блокатоbea7рами РААС [24]. В анаeb79лиfde1зируемых исследованиях уч224cаствовали тиазидные диуa42bретики 8277Д). Однаeb79ко в со0055вреf9d4менных междунаeb79родных и от3277ечественных рекомендациях к кла004eссу диуре9730тиков, кот3277орые р59faекомендованы д32c5ля ле5631чения пацие3387нтоbea7в с АГ933b в со00551cd3четании с Хa73fСН, ХБПba60, от3277неd091сены такжеfd3a петлевые и калий053eсберегающие диуa42bретики [25, 2655f4]. Поdff4пуляционноd5d6е фармакоэпидемиологическое и0bf0сследование в США за5be2 пери82eeод 2006–2010 гг.d286 по222fказа5be2ло, чтоbea7 диуa42bретики по222f частот3277е наeb79знаeb79чения за5be2нимают до 1/3 всех анf6e0тигипертензивных препаратоbea7в, приb83fчем доля пе2e32тлевых диур439eетиков стабильноd5d6 уд0cd9ерживается наeb79 уровнеd091 12,95375% [27]. В наeb79шей странеd091 по222f резул3243ьтатам исследования ПИФАГ933bОР IV диуa42bретики наeb79знаeb79чают в 28,3% случаев. Частот3277а испо222fльзования диур439eетиков в 2013 г. по222f сравнеd091нию с 2008553f г. имb0e1еет т73b7енденцию к уменьшению (рис933d. 4). Однаeb79ко приb83f анаeb79лиfde1зе приb83fменеd091ния р00ccазличных представителей диур439eетиков от3277мечен рост наeb79знаeb79чения тоbea7рe467асемида до 6,4% по222f сравнеd091нию с 2008553f г. (1,5%; рис.a268 5) [28].

Наиб2951олее частоbea7 приb83f АГ933b наeb79знаeb79чаются тиазидные п9d29репараты (гидрохлорот3277иазид – ГХТ и хлорталидон) и тиазидопо222fдобный пре0ff0парат индапамид. ТДc0dd явл277cяются преe5d5паратами выb975бора у по222fжилых б2c2eольных с иfde1золированноd5d6й систоbea7лической АГ933b. Однаeb79ко у пацие3387нтоbea7в с ме3d7dтаболическими наeb79рушениями испо222fльзование ТДc0dd в режиме монот3277ерапии считается неd091целесо0055образным иfde1з-за5be2 возможноd5d6го раз177bвития по222fбочных эф8c54фектов: гипо222fкалиемии, гиfc37пергликемии. Приc1ae длительноd5d6м приb83fменеd091нии в большихc753 доза5be2х ТДc0dd по222fвышают рис9cc7к раз177bвития сахарноd5d6го диабf2feета (СД), неd091гативноd5d6 влe93fияют наeb79 липидный и пуриноd5d6вый обaf7cмены. Абсо00559bc9лютным прот3277ивопо222fказа5be2нием к наeb79знаeb79чению ТДc0dd явл009eяется наeb79личие у больноd5d6го по222fдагры, от3277ноd5d6сительными – меc84eтаболический синдром, наeb79рушение тоbea7лерантноd5d6сти к глюкозе, беременноd5d6сть, гиперкальциемия, гипо222fкалиемия [2655f4]. Приc1ae леч1c17ении АГ933b неd091 рекомендуется превef50ышать д6178озу ГХТ 122b75,5–25 мг, хлорталидонаeb79122b75,5–25 мг, ин700eдапамида – 1,25–2,5 мг9183. Приc1ae увеличении д6178озы выше рекомендуемой возраdc34стает частот3277а по222fбочных эф8c54фектов без усa390иления антигипертензивноd5d6го действия. Высо0055кие д6178озы ТДc0dd могут приb83fводить к гипо222fкалиемии с увеличением рис9cc7ка раз177bвития желудочковых наeb79рушений рae36итма. Стандартные петлевые диуa42bретики приb83f АГ933b обычноd5d6 испо222fльзуют т25a0олько у б2c2eольных, резистентных к традиционноd5d6й те58c7рапии. Пfb7bетлевые диуa42bретики (фуросемид, этакриноd5d6вая кислот3277а и т.д.70a1) такжеfd3a могут вызыв28b6ать наeb79рушение тоbea7лерантноd5d6сти к глюкозе, глюкозурию и развитие неd091кетоbea7неd091мической коd370мы. Поdff4этоbea7му приb83f ихc753 наeb79знаeb79чении обяза5be2телен конafb1троль ур0a2bовня электролитоbea7в, глю7c49козы, липидов, мочевой кислот3277ы. Однаeb79ко фуросемид в стандартных доза5be2х реже,80bd чем ТДc0dd, вbcc9ызывает у б2c2eольных АГ933b гипо222fкалиемию и ме446aтаболические наeb79рушения [29].

На сегff0fодняшний день альтернаeb79тивой ТДc0dd д32c5ля ле5631чения АГ933b, осо0055бенноd5d6 в со00551cd3четании с Хa73fСН и ХБПba60 явл009eяется тоbea7рe467асемид [30]. Прa637епарат вbcc9ызывает менеd091е выраженный пик08e8овый эф8c54фект, обладает бf9f8ольшей, чем у фa571уросемида, продолжительноd5d6стью действия. Ан9dc8тигипертензивный эф8c54фект тоbea7рe467асемида бebc0ыл по222fдтвержден резул3243ьтатами плаце2acaбо-контролируемых исследований, со0055гласноd5d6 кот3277орым пре0ff0парат оказывает со0055по222fставимое с д4687ругими предс9100тавителями этоbea7й групп лек6eb9арственных средств дейстbc01вие [5de231, 32]. Прa637епарат, в от3277личие от3277 другихc753 диур439eетиков и анf6e0тигипертензивных препаратоbea7в, реже вbcc9ызывает развитие эпиfde1зодов гипот3277ензии. Ан9dc8тигипертензивный эф8c54фект тоbea7рe467асемида характериfde1зуется плавным с9e93нижением А1afaД, чтоbea7 имb0e1еет большое знаeb79чение д32c5ля кор7a2cрекции АГ933b у по222fжилых пацие3387нтоbea7в с со0055путствующими цереброваскулярными за5be2болеваниями [33]. В одноd5d6м иfde1з исследований [363ff2] с участием пацие3387нтоbea7в с АГ933b антигипертензивнаeb79я эф8c54фективноd5d6сть тоbea7рe467асемидав доза5be2х 2,5 и 5 мг оказа5be2лась практ9fd0ически одинаeb79ковой. На осноd5d6вании по222fлученных результатоbea7в бebc0ыл сделан вывод, чтоbea7 доза5be2 тоbea7рe467асемида 2,7a725 мгa42e/сут явл009eяется оптимальноd5d6й д32c5ля ле5631чения АГ933b.

То2f3bрасемид явл009eяется метаб563eолически неd091йтральным препаратоbea7м. Длит443cельный приb83fем тоbea7рe467асемида в доза5be2х 5–10 мгa42e/сут у пацие3387нтоbea7в с АГ933b неd091 приb83fводил к иfde1зменеd091нию ур0a2bовня глю7c49козы, мочевой кислот3277ы, общего холестеринаeb79, холестеринаeb79 ЛПНП, холестеринаeb79 Л83c2ПВП и калиa751я [34]2cee. Данноd5d6е свойство преe5d5парата определяет возможноd5d6сть наeb79знаeb79чения у пацие3387нтоbea7в с АГ933b в со00551cd3четании с СД, гипc717ерурикемией, дислипидемиями по222fд к19baонтролем со0055от3277ветствующихc753 по222fказа5be2телей в плазме кроcc7fви. То2f3bрасемид может приb83fменяться в качестве антигипертензивноd5d6го срe9d3едства, осо0055бенноd5d6 у пацие3387нтоbea7в с со0055путствующей Хa73fСН, за5be2болеваниями по222fчек [354288]. Рекомендованноd5d6й д6178озой явл009eяется 2,5–5 мгa42e/сут. Приc1ae леч1c17ении АГ933b тоbea7рe467асемид можноd5d6 комбинировать с предс9100тавителями другихc753 клаb3bcссо0055в анf6e0тигипертензивных препаратоbea7в: ингибитоbea7рами ангиот3277ензинпревращающего фермента d7e9АПФ), блокатоbea7рами ангиот3277ензиноd5d6вых рецептоbea7ров (БРА), антагонистами кальц2a92ия (АК), β-адреноd5d6блокатоbea7рами (БА9d47Б) [33]. Приc1ae этоbea7м от3277мечается пот3277енцирование антигипертензивноd5d6го эф8c54фекта. Комбинаeb79ция тоbea7рe467асемида с энаeb79лаприb83fлом по222f сравнеd091нию с комбинаeb79цией ГХТЗ с энаeb79лаприb83fлом в большей стеb2b9пени улучшала диастоbea7лическую функ8343цию левого желудочка (ЛЖ),528c чтоbea7, возможноd5d6, связа5be2ноd5d6 с анabe9тиальдостероноd5d6вым де8261йствием тоbea7рe467асемида [3]. Бла20c6годаря наeb79личию антиальдостероноd5d6вого дейс815dтвия, от3277личающего его от3277 другихc753 диуре9730тиков, тоbea7рe467асемид ингибирует синте9832з и стимулирует деградацию в миокарде коллагенаeb79 1-гоc526 типа,b487 увеличивает об7879разование оксида азот3277а эндот3277елием со0055судов [36]. Поdff4добные иfde1зменеd091ния могут приb83fводить к улучшению как3b68 диастоbea7лической фуa26dнкции ЛЖ,a7f1 так и фуa26dнкции эндот3277елия со0055судов [11].

Пb463РИМЕНЕНИЕ ТdbcaОРАСЕМИДА Пb463РИ ХБПba60

Эффективноd5d6сть ТДc0dd сни9841жается приb83f ХБПba60 IV стадии, т.еdda9. приb83f снижf56cении ск7fb5орости клубочковой фильтрации (СКФ17b8a45d) <30 1="" 73="" 2="" iv="" v="">5 мл/ мин. Учитывая высо0055кую распространеd091нноd5d6сть ХБПba60 в по222fпуляции, приb83f выборb310е д09e0иуретического преe5d5парата неd091обходимо обc1caращать внимание наeb79 СКФ17b8 [37]. Приc1ae наeb79знаeb79чении тоbea7рe467асемида больным с неd091фрот3277ическим синдромом пре0ff0парат неd091 т25a0олько эф8c54фективноd5d6 воздействовал наeb79 от3277ечный синдром, ноd5d6 и по222fказа5be2л антипрот3277еинурическое дейстbc01вие [38]. В одноd5d6м иfde1з исследований с участием б2c2eольных с ХБПba60 стадий IV–58d6V и АГ933b пре0ff0парат приb83f внутривенноd5d6м вве8b8fдении знаeb79чительноd5d6 увеличивал ди7951урез, уменьшая периферические от3277еки и снижая урd07fовень А1afaД [39].

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТdbcaОРАСЕМИДА Пb463РИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Согласноd5d6 Национаeb79льным реком9ac0ендациям Общества специалистоbea7в по222f се7fa2рдечноd5d6й неd091достатоbea7чноd5d6сти, Российского кардиологического обще0950ства и Российского наeb79учноd5d6го медицинского обще0950ства терапевтоbea7в (4-й пересмот3277р) от3277 2013 г.146a, реком9ac0ендациям Европейского обще0950ства карди49d8ологов от3277 2016 г.146a, приb83f Хa73fСН со0055 сниженноd5d6й ФВ (Хa73fСН-нФВ), диуa42bретики наeb79знаeb79чаются внеd091 за5be2висимости от3277 функционаeb79льноd5d6го классса (ФК09eb) вa95dсем пациентам с от3277ечным синдромом обяза5be2тельноd5d6 в со00551cd3четании с блокатоbea7рами РААС д32c5ля улb7d3учшения симптоbea7мов, по222fвышения тоbea7лерантноd5d6сти к фиfde1зической наeb79грузке и уме4f1aньшения рис9cc7ка госпитализа5be2ции. Пациентам с се7fa2рдечноd5d6й неd091достатоbea7чноd5d6стью с со0055хранноd5d6й фракцией выбр26d8оса (СН-сФВ) или се7fa2рдечноd5d6й неd091достатоbea7чноd5d6стью с промежутоbea7чноd5d6й фракцией выбр26d8оса (abacСН-срФВ) и наeb79личием за5be2стоbea7йных явлений д32c5ля уме4f1aньшения симптоbea7мов рекомендуются приb83fменеd091ние диур439eетиков. Диуретическая терап6466ия должнаeb79 наeb79чинаeb79ться с минимальных д6178оз с по222fследующим титрованием д6178озы до эф8c54фективноd5d6й с учетоbea7м клинического со0055стоbea7яния, сутоbea7чноd5d6го диуреза5be2, электролитноd5d6го баланса [40, 41]93af. Осо0055бенноd5d6сти наeb79знаeb79чения м825aочегонных средств у б2c2eольных с различным ФК09eb Хa73fСН представлены в табл. 2.

Пfb7bетлевые диуa42bретики остb741аются самыми эф8c54фективными моb0bdчегонными преe5d5паратами приb83f леч1c17ении от3277ечноd5d6го синдрома приb83f Хa73fСН и приb83fменяются у 20–60% б2c2eольных с Хa73fСН и ХБПba60. Поdff4этоbea7му выборb310 преe5d5парата и к1622оррекция д6178озы должны пров8c75одиться в за5be2висимости от3277 СКФ17b8 (табл. 3) [10]. Приc1ae леч1c17ении остро8a03й се7fa2рдечноd5d6й неd091достатоbea7чноd5d6сти (ОС8935Н) диуa42bретики явл277cяются одноd5d6й иfde1з осноd5d6вных групп препаратоbea7в. Рек2973омендации по222f наeb79знаeb79чению диур0e65етической те58c7рапии приb83f ОС8935Н с указа5be2нием клfcc0асса рекомендаций и ур0a2bовня доказа5be2тельноd5d6сти представлены в табл. 4 [41]93af.

Эффективноd5d6сть тоbea7рe467асемида приb83f Хa73fСН оценивалась во мноd5d6гихc753 исследованиях, в кот3277орых пре0ff0парат частоbea7 сра4ed1внивался с фуро39f9семидом. В рандомиfde1зированноd5d6м исследовании PEAf9ddCH с участием б2c2eольных с Хa73fСН I1eb5I–III ФК09eb стат32f6истически знаeb79чимых различий в клини63eaческой эф8c54фективноd5d6сти тоbea7рe467асемида и фa571уросемида, а такжеfd3a ихc753 влиянии наeb79 смертноd5d6сть и частот3277у госпитализа5be2ций выявленоd5d6 неd091 бebc0ылоcd12. Однаeb79ко тоbea7рe467асемид в большей стеb2b9пени улучшал каче8f78ство жиfde1зни б2c2eольных [42]. Ре8fb0зультаты исследования TORIC (Tor691basemide In Congestive Hear06e1t Failure) по222fказа5be2ли спо222fсfcfbобноd5d6сть тоbea7рe467асемида неd091 т25a0олько улучшать клиническое со0055стоbea7яние б2c2eольных с Хa73fСН I1eb5I–III ФК09eb, ноd5d6 и по222fложительноd5d6 влиятa7a4ь наeb79 долгосрочный прогноd5d6з. На фонеd091 прa60eиема тоbea7рe467асемида в д6178озе 10 мгa42e/сут, по222f сравнеd091нию с фуро39f9семидом в д6178озе 40 мгa42e/сут и д4687ругими диуретиками, проиfde1зошло стат32f6истически знаeb79d47eчимое сd0e4нижение общcc7fей смертноd5d6сти – наeb79 51,5% (р<0,05), сердечноd5d6-со0055суd0bbдистоbea7йнаeb79 59,523d7% (р<0,05). Приc1aeем тоbea7рe467асемида приb83fводил к б2951олее знаeb79d47eчимому снc28eижению ФК09eb Хa73fСН. Приc1ae этоbea7м гипо222fкалиемия в гру1ca5ппе тоbea7рe467асемида развивалась реже,80bd чем наeb79 фонеd091 прa60eиема фa571уросемида (1651d2,9 и 17,9% со0055от3277ветственноd5d6, р=0,013) [43]. В д9484ругом исследовании тоbea7рe467асемид в д6178озе 4–8b42c мг/ сут наeb79 фонеd091 6-месячноd5d6го прa60eиема у б2c2eольных с Хa73fСН I1eb5I–III ФК09eb спо222fсо0055бствовал стат32f6истически знаeb79d47eчимому снc28eижению ур0a2bовня наeb79трийуретического пdb8aептида в плазме кроcc7fви, уменьшению конеd091чноd5d6-диастоbea7лического р1f49азмера, индекса массы миокаb7bcрда и по222fказа5be2телей диастоbea7лической фуa26dнкции ЛЖ. Бол0f29ее знаeb79чимая динаeb79мика по222fказа5be2телей от3277мечалась приb83f наeb79знаeb79чении б2951олее высо0055кой д6178озы п9d29репараты [44]. В российском рандомиfde1зированноd5d6м мноd5d6гоцентровом исследовании ДУЭЛЬ-Хa73fСН приb83fменеd091ние тоbea7рe467асемида у пацие3387нтоbea7в с декомпенсированноd5d6й Хa73fСН II–IV ФК09eb по222fзволило достичь компенсации наeb79 5 днеd091й рань6507ше, чем приb83f наeb79знаeb79чении фa571уросемида. То2f3bрасемид спо222fсо0055бствовал б2951олее существенноd5d6му по222fвышению переноd5d6симости фиfde1зической наeb79грузки в пробе с 6-минутноd5d6й ходьбой по222f сравнеd091нию с фуро39f9семидом (160 и 133 м со0055от3277ветственноd5d6, р<0,01) и стат32f6истически знаeb79d47eчимо улучшал по222fказа5be2тели диастоbea7лической фуa26dнкции ЛЖ. Прa637епарат реже приb83fводил к гипо222fкалиемии и развиd0f1тию по222fбочных эф8c54фектов по222f сравнеd091нию с фуро39f9семидом (0,3 и 4,2%2c43 со0055от3277ветственноd5d6) [45].

В д9484ругом российском от3277крытоbea7м мноd5d6гоцентровом рандомиfde1зированноd5d6м исследовании ТРИ02b8ОЛЯ [13] иfde1зучались эф8c54фекты тоbea7рe467асемида (Тригрим®, «Поdff4льфарма») и фa571уросемида у пацие3387нтоbea7в с компенсированноd5d6й Хa73fСН I1eb5I–III ФК09eb. К окончанию наeb79блюдения от3277мечалось со0055по222fставимое сd0e4нижение ФК09eb Хa73fСН в обеихc753 группах. У4f84лучшение качества жиfde1зни и по222fвышение тоbea7лерантноd5d6сти к фиfde1зической наeb79грузке по222f данным теста 6-минутноd5d6й ходьбы такжеfd3a наeb79блюдалось у б2c2eольных обеихc753 групп, ноd5d6 б2951олее выраженноd5d6й динаeb79мика по222fказа5be2телей бebc0ыла в гру1ca5ппе тоbea7рe467асемида. Только тоbea7рe467асемид приb83fвел к стат32f6истически знаeb79d47eчимому уве5188личению фракц364eии выбр26d8оса ЛЖ,a7f1 снc28eижению ур0a2bовня наeb79трийуретического гормонаeb79 и ур0a2bовня альдостеронаeb79 (наeb79 22,6%, р<0,001), улучшению диастоbea7лической фуa26dнкции ЛЖ,a7f1 в тоbea7 время как3b68 приb83fем фa571уросемида ассо0055циировался с стат32f6истически знаeb79чимым по222fвышением ур0a2bовня маркера синтеза5be2 коллагенаeb79 (наeb79 1a0197,8%, р<0,001). Эффективноd5d6сть тоbea7рe467асемида приb83f Хa73fСН бebc0ыла по222fдтвержденаeb79 в 2014e35a г. резул3243ьтатами рандомиfde1зированноd5d6го мноd5d6гоцентрового исследования ПО937dЭТ. То2f3bрасемид в со0055ставе комбинированноd5d6й те58c7рапии пацие3387нтоbea7в с Хa73fСН I1eb5I–III ФК09eb по222f сравнеd091нию с фуро39f9семидом приb83fводил к б2951олее выраженноd5d6му уменьшению от3277ечноd5d6го си0b40ндрома, улучшению качества жиfde1зни, по222fказа5be2телей систоbea7лической фуa26dнкции ЛЖ,a7f1 по222fвышению тоbea7лерантноd5d6сти к фиfde1зической наeb79грузке [46].

Таким образом, тоbea7рe467асемид явл009eяется петлевым диуретиком, облa6bfадающим наeb79ряду с достатоbea7чноd5d6й антигипертензивноd5d6й а0d12ктивноd5d6стью от3277личноd5d6й п004eереноd5d6симостью без раз177bвития от3277рицательных метаболическихc753 и электролитных эф8c54фектов. То2f3bрасемид – единственный пред9e54ставитель иfde1з гру4058ппы пе2e32тлевых диур439eетиков с доказа5be2нным влиянd942ием наeb79 прогноd5d6з приb83f Хa73fСН. Прa637епарат неd091 т25a0олько сни9841жает сердечноd5d6-со0055судистую и внеd091за5be2пную смертноd5d6сть, ноd5d6 и уме93f9ньшает частот3277у и продолжительноd5d6сть госпитализа5be2ций в связи с п4f24рогрессированием Хa73fСН, выраженноd5d6сть кли30b3нических проявлений, по222fвышает п004eереноd5d6симость фиfde1зической наeb79грузки, улу95aaчшает по222fказа5be2тели диастоbea7лической фуa26dнкции ЛЖ и каче8f78ство жиfde1зни б2c2eольных. Доказа5be2ннаeb79я клиническая эф8c54фективноd5d6сть тоbea7рe467асемида обусловленаeb79 осо0055быми фармаf280кологическими свойствами, определяющими продолжительноd5d6е диуретическое и антиальдостероноd5d6вое дейстbc01вие с уменc777ьшением процессо0055в патоbea7логического ре2b29моделирования миокаb7bcрда ЛЖ. Поdff4этоbea7му приb83fменеd091ние тоbea7рe467асемида явл009eяется наeb79иб2951олее обосноd5d6ванным выборb310ом д32c5ля проведения длительноd5d6й те58c7рапии.

В наeb79шей странеd091 тоbea7рe467асемид за5be2регистрирован по222fд тоbea7рговым наeb79званием Тригрим® («Поdff4льфарма»). Прa637епарат удобен в приb83fменеd091нии и проиfde1зводится в виде таблетоbea7к с рa1e1азличными д6178озировками: 2,5, 5, 10 мг, чтоbea7 по222fзволяет наeb79знаeb79чать Тригрим® в р00ccазличных кли30b3нических ситуациях.

Список литературы

  1. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 3-е изд. М., 2005.
  2. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Шилов Е.М. и др. Рациональная фармакотерапия в нефрологии: руководство для практикующих врачей. М.: Литтерра, 2006. 896 c.
  3. Bolke T., Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs Today. 1994;8:1–28.
  4. Barr W.H., Smith H.L., Karnes H.T et al. Torasemide dose proportionality of pharmacokinetics and pharmacodynamics. Prog. Pharmacol. Clinl. Pharmacol. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart, New York. 1990;8(1):29–37.
  5. Евдокимова А.Г., Коваленко Е.В., Ложкина М.В. и др. Особенности диуретической терапии при хронической сердечной недостаточности. Consilium Medicum. 2016;18(1):32–7
  6. Brater D.C., Leinfelder J., Anderson S.A. Clinical pharmacology of torasemide, a new loop diuretic. Clin. Pharmacol. Ther. 1987;42:187–92.
  7. Fortuno A., Muniz P., Ravassa S. Torasemide inhibits angiotensin II-induced vasoconstriction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 1999;34:138–43.
  8. Harada K., Izawa H., Nishizawa T., Murase Y., Kobayashi M., Isobe S., Cheng X.W., Noda A., Nagata K., Yokota M., Murohara T. Beneficial effects of torasemide on systolic wall stress and sympathetic nervous activity in asymptomatic or mildly symptomatic patients with heart failure: comparison with azosemide. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009;53(6):468–73.
  9. Kasama S., Toyama T., Hatori T., Sumino H., Kumakura H., Takayama Y., Ichikawa S., Suzuki T., Kurabayashi M. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. Heart. 2006;92:1434–40.
  10. Goodfriend T.L., Ball D.L., Oelkers W., Bähr V. Torasemide inhibits aldosterone secretion in vitro. Life Sci. 1998;63:97–105.
  11. Lopez B., Querejeta R., Gonzalez A., Sánchez E., Larman M., Díez J. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;43(11):2028–35.
  12. Lopez B., Gonzalez A., Beaumont J., Querejeta R., Larman M., Díez J. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2007;50(9): 859–67.
  13. Агеев Ф.Т., Жубрина Е.С., Гиляревский С.Р., Мареев В.Ю., Хосева Е.Н., Голшмид М.В., Деев А.Д., Коткина Т.И., Лукина Ю.В., Малишевский М.В., Масенко В.П., Рогожкина Ю.А., Середенина Е.М., Синицина И.И., Сусликов А.В., Титов В.Н. Сравнительная эффективность и безопасность длительного применения торасемида у больных с компенсированной сердечной недостаточностью. Влияние на маркеры фиброза миокарда. Сердечная недостаточность. 2013;14(2):55–62.
  14. The TORAFIC Investigators Group. Effects of prolonged-release torasemide versus furosemide on myocardial fibrosis in hypertensive patients with chronic heart failure: a randomized, blinded-end point, active-controlled study. Clin. Ther. 2011;33(9):1204–13.
  15. Барышникова Г.А., Степанова И.И. Диуретики при артериальной гипертонии: фокус на торасемид. Системные гипертензии.
  16. Castañeda-Hernández G, Caillé G, du Souich P. Influence of drug formulation on drug concentration-effect relationships. Clin. Pharmacokinet. 1994;26(2):135–43.
  17. Miners J.O., Rees D.L., Valente L., Veronese M.E., Birkett D.J. Human hepatic cytochrome P450 2C9 catalyzes the rate-limiting pathway of torsemide metabolism. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995;272:1076–81.
  18. Spahn H., Knauf H., Mutschler E. Pharmacokinetics of torasemide and its metabolites in healthy controls and in chronic renal failure. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990;39:345–8.
  19. Gehr T.W., Rudy D.W., Matzke G.R., Kramer W.G., Sica D.A., Brater D.C. The pharmacokinetics of intravenous and oral torsemide in patients with chronic renal insufficiency. Clin. Pharmacol. Ther. 1994;56:31–8.
  20. Schwartz S., Brater D.C., Pound D., Green P.K., Kramer W.G., Rudy D. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide in patients with cirrhosis. Clin. Pharmacol. Ther. 1993;54:90–7.
  21. Murray M.D., Haag K.M., Blak P.K., Hall S.D., Brater D.C. Variable furosemide absorption and poor predictability of response in elderly patients. Pharmacotherapy. 1997;17:98–106.
  22. Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M., Thandavarayan RA, Palaniyandi SS, Yamaguchi K, Suzuki K, Kodama M, Aizawa Y. Comparative effects of torasemide and furosemide in rats with heart failure. Biochem. Pharmacol. 2008;75(3):649–598.
  23. Noe L.L., Vreeland M.G., Pezzella S.M., Trotter J.P. A pharmacoenomic аssessment of torasemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure. Clin. Ther. 1999;21(5):854–6.
  24. Xue H., Lu Z., Tang W.L., Pang L.W., Wang G.M., Wong G.W., Wright J.M. First-line drugs inhibiting the renin angiotensin system versus other first-line antihypertensive drug classes for hypertension. Cochrane Database Syst. Rev. 2015;1:CD008170.
  25. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redón J., Zanchetti A., Böhm M., Christiaens T., Cifkova R., De Backer G., Dominiczak A., Galderisi M., Grobbee D.E., Jaarsma T., Kirchhof P., Kjeldsen S.E., Laurent S., Manolis A.J., Nilsson P.M., Ruilope .LM., Schmieder R.E., Sirnes P.A., Sleight P., Viigimaa M., Waeber B., Zannad F. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2013;31:1281–357.
  26. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, 2013. Кардиологический вестник. 2015;1:10.
  27. Kent S.T., Shimbo D., Huang L., Diaz K.M., Kilgore M.L., Oparil S., Muntner P. Antihypertensive medication classes used among medicare beneficiaries initiating treatment in 2007–2010. PLoS ONE. 2014;9(8):e105888.
  28. Леонова М.В., Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б., Белявская Д.В., Выдрина О.И., Пастернак Е.Ю., Белоусов Д.Ю., Фоминых С.Г. и группа исследователей. Фармакоэпидемиология артериальной гипертонии в России: анализ приверженности врачей (по результатам исследования ПИФАГОР IV). Системные гипертензии. 2015;1:19–25
  29. Горбунов В.М., Оганов Р.Г. Торасемид – петлевой диуретик с особыми свойствами. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006;5(5):70–4.
  30. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide. Drugs. 1991;41 (Suppl. 3):80–91.
  31. Porcellati C., Verdecchia P., Schillaci G. et al. La torasemide, nuovodiureticodel’ansa, nelltrattamentodell’ipertensionearteriosa: Studio con trolla to in dopplacecita. Bas. Razion. Terap. 1990;20:407–10.
  32. Baumgart P., Walger P., von Eiff M., Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension. Prog. Pharmacol. Clinl. Pharmacol. Stuttgart: Gustav-Fischer-Verlag. 1990;8:169–81.
  33. Spannbrucker N., Achhammer I., Metz P., Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension. Drug. Res. 1988;38(1):190–93.
  34. Achhammer I., Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertension patients with 2,5 mg torasemide o. d. or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothi-azide o.d. Prog. Pharmacol. Clinl. Pharmacol. Stuttgart: Gustav-Fischer-Verlag. 1990;8:211–20.
  35. Stolear I.C., Achhammer I., Georges B. Efficacy of torasemide in the treatment of patients with high-grade renal failure on dialysis. Prog. Pharmacol. Clinl. Pharmacol. Stuttgart: Gustav-Fischer-Verlag. 1990;8:259–67.
  36. Brown N.J. Aldosterone and end-organ damage. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2005;14(3):235–41.
  37. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Рабочая группа членов правления научного общества нефрологов России. Руководитель группы А.В. Смирнов. СПб: Левша, 2012. 54 с.
  38. Boesken W.N., Eberwein B., Pieschke L. Efficacy and safety of torasemide (10, 20, 50, 100 and 200 mg/d p.o.) in the reatment of oedema in patients with nephrotic syndrome. Diuretics IV, Proceedings of the 4th.Conference on Diuretics. Elsevier New York, Amsterdam, London, 1993.
  39. Andreucci U.E., Russo D., Memoli B. et al. Efficacy of i.v.torasemide in the treatment of acute and chronic high grade renal failure Prog. Pharmacol. Clinl. Pharmacol. Stuttgart: Gustav-Fischer-Verlag, New York. 1990;8(1).
  40. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Мареев Ю.В., Овчинников А.Г., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Галявич А.С., Гарганеева А.А., Гиляревский С.Р., Глезер М.Г., Козиолова Н.А., Коц Я.И., Лопатин Ю.М., Мартынов А.И., Моисеев В.С., Ревишвили А.Ш., Ситникова М.Ю., Скибицкий В.В., Соколов Е.И., Сторожаков Г.И., Фомин И.В., Чесникова А.И., Шляхто Е.В. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (4-й пересмотр). Сердечная недостаточность. 2013;14(7):379–472.
  41. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016. РМЖ. 2017;1(141):7–81.
  42. Noe L.L., Vreeland M.G., Pezzella S.M., Trotter J.P. A pharmacoenomic аssessment of torasemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure. Clin. Ther. 1999;21(5):854–6.
  43. Cosin J., Diez J., TORIC Investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur. J. Heart Fail. 2002;4:507–13.
  44. Yamato M., Sasaki T., Honda M., Fukuda M., Akutagawa O., Okamoto M., Hayashi T. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart failure. Circulat. J. 2003;67(5):384–90.
  45. Мареев В.Ю., Выгодин В.А., Беленков Ю.Н. Диyретическая терапия эффективными дозами пероральных диуретиков торасемида (диувера) и фуросемида в лечении больных с обострением хронической сердечной недостаточности (ДУЭЛЬ-ХСН). Сердечная недостаточность. 2011;12(3):3–10.
  46. Беркинбаев С.Ф., Джунусбекова Г.А., Исабекова А.Х. Клиническая эффективность петлевого диуретика торасемида в лечении больных хронической сердечной недостаточностью. Результаты казахстанского многоцентрового исследования ПОЭТ. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014;10(5):495–9.

Об авторах / Для корреспонденции

Анна Григорьевна Евдокимова, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова». Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. Телефон: (499) 192-97-75. E-mail: aevdokimova@rambler.ru

Елена Викторовна Коваленко, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова». Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. Телефон: (499) 192-97-75

Владимир Вячеславович Евдокимов, к.м.н, доцент кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова». Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. Телефон: (499) 192-97-75

Ольга Арсеньевна Шуйская, врач-кардиолог, кафедра госпитальной терапии №2 лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова». Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. Телефон: (499) 192-97-75

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также