Фарматека №6 / 2020

Возможности профилактики преэклампсии: сегодня и завтра

16 июня 2020

1) Московской области Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии, Москва, Россия;
2) Федеральный исследовательский центр Институт прикладной математики им. М.В. Келдыша, Москва, Россия;
3) Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ, Москва, Россия

Целью настоящего обзора послужило освещение современных и будущих возможностей медицины в профилактике преэклампсии (ПЭ) и плацента-ассоциированных осложнений (ПАО). ПЭ остается одной из значимых причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, обусловливает массу преждевременных родов. Актуальность проблемы ПЭ и ПАО вызвана прежде всего отсутствием эффективного лечения при развернутой клинической симптоматике, а также необходимостью в таких случаях проводить прерывание беременности независимо от срока гестации и прогноза для плода. В связи с этим большое значение для клинической практики приобретает профилактика ПЭ. В обзоре представлена современная концепция патогенеза ПЭ, освещены ключевые моменты нарушений в системе гемостаза, приводящие к развитию клинической симптоматики и ПЭ. Также показано, что дисбаланс между уровнем тромбоксана и эндотелиального простациклина, а также между количеством про- и антиангиогенных факторов у беременных с ПЭ может быть рассмотрен как терапевтическая мишень при профилактике и лечении ПЭ, обоснованно назначение антиагрегантов и антикоагулянтов для профилактики ПЭ. Современные систематические обзоры и мета-анализ показали определенную эффективность антиагрегантов и антикоагулянтов в профилактике ПАО. В обзоре освещена роль дефицита некоторых нутриентов в развитии ПАО и дотации фолатов для их профилактики. Приведенные данные свидетельствуют о том, что на сегодняшний день существуют методы профилактики ПАО, которые позволяют значимо снижать их вероятность на 17–30% у беременных с высоким риском этой акушерской патологии. Однако полного предупреждения и эффективного лечения ПАО на этапе развернутой клинической симптоматики на сегодняшний день не разработано, что приводит к прерыванию беременности в ранние сроки, к перинатальной заболеваемости и смертности. Поэтому разработка новых методов лечения, которые полностью предотвращают или излечивают ПЭ, была бы серьезным достижением для практического акушерства. В обзоре представлены основные направления научных разработок в этом направлении, в частности клинические исследования препаратов, которые позволяют снижать секрецию sFlt-1 и растворимого эндоглина, таким образом излечивать эндотелиальную дисфункцию при ПЭ.

Введение

Преэклампсия (ПЭ) представляет собой одну из серьезных и нерешенных проблем современного акушерства, поскольку является одной из причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у матери и ее ребенка в отсроченном периоде [1, 2]. Эффективного лечения ПЭ на сегодняшний день не разработано, поэтому на практике наиболее существенной является профилактика этого акушерского осложнения. Многие авторы выделяют не только ПЭ, но и плацента-ассоциированные осложнения (ПАО) или «материнский плацентарный синдром», который включает как ПЭ, так и внутриутробную задержку роста плода. Патогенез этих осложнений, по-видимому, сходный [3], поэтому подходы к профилактике могут быть одинаковыми.

Целью настоящего обзора является освещение современных и будущих возможностей медицины в профилактике ПЭ и ПАО.

Основные аспекты патогенеза ПЭ и пути ее профилактики

Патогенез ПЭ и ПАО до конца не изучен, однако установлено, что ПЭ является акушерским осложнением, вторичным по отношению к плацентарной дисфункции. Первоначально изменяется ремоделирование сосудистой сети матки, что приводит к уменьшению кровоснабжения плаценты. Гипоксия плаценты и окислительный стресс постепенно приводят к генерализованной дисфункции ворсинчатого трофобласта. Эта плацентарная дисфункция вызывает высвобождение в материнский кровоток различных факторов, в т.ч. антиангиогенных (свободных радикалов, окисленных липидов, цитокинов, sFlt-1, растворимого эндоглина – sENG), которые вызывают генерализованную эндотелиальную дисфункцию (ЭД), приводя к появлению клинической симптоматики ПЭ [4].

При неосложненной беременности существует баланс между уровнем тромбоксана (активатор тромбоцитов и вазоконстриктор) и эндотелиального простациклина (ингибитор тромбоцитов и вазодилататор). Это равновесие регулирует агрегацию тромбоцитов и периферическую вазореактивность во время беременности и поддерживает удовлетворительный маточно-плацентарный кровоток [5]. ПЭ связана с недостаточной внутрисосудистой выработкой простациклина, вазодилататора, и с избыточной продукцией тромбоксана, вазоконстриктора и стимулятора агрегации тромбоцитов. Показано, что этот дисбаланс появляется очень рано – с 13 недель беременности у беременных с высоким риском ПЭ [6].

ЭД при ПЭ усиливает перекисное окисление эндотелиальных липидов и снижает антиоксидантную защиту. Перекисное окисление липидов активирует циклооксигеназу и ингибирует простациклинкинтазу, вызывая быстрый дисбаланс в соотношении тромбоксан/простациклин в пользу тромбоксана [5]. Тромбоксан способствует системной вазоконстрикции, которая в этом случае не компенсируется сосудорасширяющим действием простациклинов, т.к. их выработка резко снижена.

Дисбаланс тромбоксан/простациклин можно устранить путем применения антиагрегантов. Эти данные привели к предположению, будто антиагреганты, в частности низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), могут предотвратить или отсрочить развитие ПЭ.

Так, АСК блокирует секрецию тромбоксана из арахидоновой кислоты за счет ингибирования фермента циклооксигеназы, следовательно, тормозит агрегацию тромбоцитов [7]. Необходимо отметить, что при этом АСК не изменяет секрецию эндотелиального простациклина, который оказывает вазодилатирующее действие [8], способствуя системной вазодилатации. E. Scazzocchio et al. (2017) показали, что АСК не влияет на трофобластическую инвазию [9].

У дипиридамола несколько другой механизм антиагрегантного действия: он повышает уровень циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах, вызывая кальций-блокирующий эффект и блокирование агрегации тромбоцитов [10].

Известно, что в патогенезе ПЭ ведущее значение имеет патологическая секреция sFlt-1, которая является растворимой формой рецептора VEGF (Vascular endothelial growth factor) и, связываясь с фактором роста плаценты (PlGF – placental growth factor) и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ведет себя как мощный антиангиогенный фактор [11]. Исследования последних лет показали, что антиагреганты оказывают ингибирующее влияние на экспрессию sFlt-1, проявляя таким образом проангиогенную активность [12].

Возможности профилактики ПАО в клинической практике

Поскольку публикаций, посвященных эффективности антиагрегантов в профилактике ПЭ, достаточно много, наибольший интерес представляют систематические обзоры, которые охватывают большой объем публикаций, значительное число больных и позволяют сделать достоверные выводы.

Одна из последних публикаций такого рода – систематический обзор L. Duley et al., в котором изучалась эффективность использования антиагрегантов для профилактики ПЭ [13]. В данный анализ включены результаты 77 исследований, общее число пациенток с высоким риском ПЭ составило 40 2...

В.М. Гурьева, А.А. Травкина, М.О. Матвеев, Л.С. Морохотова, Ю.Б. Котов, Т.А. Семенова
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.