Возможности ранней профилактики прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени в практике врача-клинициста

24.03.2017
Просмотров: 242

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ, Москва

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в развитых странах составляет 10–40%. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о неуклонном росте ее частоты во всем мире. В разнообразных региональных
и международных рекомендациях по медикаментозному лечению отсутствует единое мнение об эффективности и безопасности использования тех или иных лекарственных препаратов при НАЖБП. Использование эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) при заболеваниях печени, в частности НАЖБП, патогенетически обосновано и доказано в ряде клинических исследований. Однако ЭФЛ являются нестойкой субстанцией, т.к. они сами могут вовлекаться в процессы липопероксидации с увеличением уровня пероксидов липидов, являющихся активным оксидантом, и следовательно, усиливать оксидативный стресс. Эффективным решением данной проблемы стало создание отечественного комбинированного гепатопротектора БАД Гепагард Актив*, одна капсула которого содержит 222 мг ЭФЛ, 93 мг L-карнитина и 1,25 мг токоферола ацетата (витамин Е). Эти биологически активные вещества действуют синергично, оказывая мембранопротекторное липотропное гиполипидемическое и гипохолестеринемическое действия. Курсовое действие БАД Гепагард Актив проявляется в уменьшении выраженности стеатоза, а при неалкогольном стеатогепатите – и в редукции некровоспалительных процессов и фиброза печени, а также способствует нормализации массы тела, липидного профиля. БАД Гепагард Актив обладает пребиотическим действием, способствует снижению инсулинорезистентности, хорошо переносится, что позволяет рекомендовать его для первичной и вторичной профилактики НАЖБП.

Актуальноc4cdсть воb5a2проса

В п3782оследние четверть века0d4d воb5a2зрастающее0e66 внимание медицebeaинской об9566щественноc4cdсти к проб95666d79леме неa969алкогольноc4cdй жировоb5a2й бb3d4олезни пе253aчени (НАЖ3f9eБП) об95662f42условленоc4cd прежде все1388го даc72dнными эпидемиологических55a2 исследо377bваний, св3725идетельствующими о неa969уклон0315ноc4cdм ро5a5dстеd15c ее0e66 частот6882ы воb5a2 всех стран0163ах в различных гр6b4dуппах н0163аселe787ения, включая п3782одро5a5dстков и детей, что9f2c делае0592т из5202учение патогенеa969тических55a2 мехb236аниз5202мов НАЖБ, от6882работ6882ку такт72c0ики диагноc4cdстики и л49d8ечения данноc4cdй патологии прf15dоб9566лемой неa969 тaedeолько всеbf95мирноc4cdго здравоb5a2охранеa969ния, ноc4cd и социальноc4cdй. В связ596aи с этиf786м акту2422альным являе37a1тся п3782оиск ноc4cdв45f3ых средств тера1314пии НАЖ3f9eБП.

Определение НАЖБ

В с33f4оот6882ветствии с рекомендациями Р1297оссийского об9566щества п3782о из5202f7ccучению пе253aчени [1] НАЖ3f9eБП включает стеатоз, неa969b5ddалкогольный стеатогепатит (НАСГ880c) и циde94рроз пе253aчени. Вf986ажным критерием, от6882личающим НАЖ3f9eБП от6882 алкогольноc4cdй бb3d4олезни пе253aчени, слу62eaжит от688211fbсутствие уп3782отребления паaf11циентами а24c6лкоголя в гепатот6882оксичных до377b427cз61b6ах, т.е.23f1 боле8c4bе 40 г чистого этанdc85ола в сc6b3утки для8ef4 мужчин и боле8c4bе 20 г – для8ef4 женщин. Бóльd04bшая ча2744сть сc430лучаев НАЖ3f9eБП ассоциирован0163а с мет95baаболическим синдромом (МС). Некот688236e9орые авторы предлагают сч7b55итать НАЖ3f9eБП одноc4cdй из5202 составляющих55a2 МС [2–6].

В осe13cноc4cdве патогенеa969з61b6а НАЖ3f9eБП леж26d9ит феноc4cdмен инсулинрезистентноc4cdсти и гиперинсулинеa969мии. Исключение сос3dccтавляют случаи вae34торичноc4cdй, ил9033и «специфической», НАЖ3f9eБП, разв4f4dитие кот6882орc0e4ой связ61b6аноc4cd с воb5a2здействием кон0315кретных то5071ксиноc4cdв, леd7adкарственных пe7dfрепаратов ил9033и осложнеa969нным теченa621ием з3c18аболеваний других55a2 органоc4cdв и систеd7a5м [5, 7].

Для фор2fc7м0c97улировки диагноc4cdз61b6а НАЖ3f9eБП в к9576линической практf140ике исп3782ол3725ьзуются следу574cющие коды Междe55cун0163ародноc4cdй классификации болез3b74неa969й 10-9dbcго пересмот6882ра: К 73.06e82хро2af6нический пер8188систирующий гепатит, неa969классифицированный в других55a2 ру5892бриках; К 73.9 – хро2af6нический гепатит неa969у3f19точнеa969нный; К 76.0 – жи689fровая дегенеa969рация пе253aчени, неa969кла7ddcссифицированн0163ая в других55a2 ру5892бриках; К 74.6 – другой и неa969у3f19точнеa969нный циde94рроз пе253aчени.

Согласноc4cd рекомендациям Аме65fcриканских55a2 гастроэнтерологической ассоциаций, Ассоц7f95иации п3782о из5202f7ccучению болез3b74неa969й пе253aчени и Ко18b1ллегии гастроэнтерологов, для8ef4 уста9024ноc4cdвления диагноc4cdз61b6а НАЖ3f9eБП неa969оd4a4бходимо н0163аличие приз5202н0163аков сa0d3театоз61b6а (п3782о да2a65нным н5c26еинвазивных методо377bв виз5202уализ5202ации из5202об9566ражений ил9033и резуc199льтатам биcbeaопсии пе253aчени), от688211fbсутствие пe1abричин для8ef4 вae34торичноc4cdй жировоb5a2й дистрофии орган0163а (450dчрезмерноc4cdе п3782отребление а24c6лкоголя, леd7adкарственных препа6578ратов, вызывающих55a2 жировоb5a2е перерождение пе253aчени, ил9033и н0163аследственные з61b6аболевания).

У неa969кот6882орых пациеc1d2нтов п3782одо377bзрение н0163а НАЖ3f9eБП можb5f3ет воb5a2зникать н0163а осноc4cdвании случайных н0163аходо377bк приc306 лабораторноc4cd-инструментальных исc2b2следо377bваниях. Т3bb8аким паaf11циентам провоb5a2дится оценка фак5063торов риска70fb и для8ef4 них55a21748 исключаются друг7ca2ие пe1abричины, вызывающие стеатоз [8, 9].

Эпидемиология НАЖ3f9eБП

Распр39bcостранеa969нноc4cdсть НАЖ3f9eБП в развиebf4тых стран0163ах составляет 10–4053bd% [10–12]. При31c9 этоbd1eмfdb5 число пациеc1d2нтов с п3782одо377bзрением н0163а НАЖ3f9eБП з61b6а п3782оследние 20 лет8de2 воb5a2зросло боле8c4bе чем в 2 раз61b6а [13, 14].53f7 В Роd29dссии первоb5a2е эпfaf5идемиологическое иссле8f74до377bвание НАЖ3f9eБП (DIREG L 014030903) про2fdeведеноc4cd в 2007a843 г. Это былa51bо7d16 от6882крытое мноc4cdгоцентровоb5a2е просef69пективноc4cdе иссле8f74до377bвание-н0163аблюдение н0163а бb94eазе 208 клинических55a2 це539aнтров. Общая продо377bлжительноc4cdсть исслd4b7едо377bвания составила 8 меae4dсяцев (с марта п3782о ноc4cdябрь 2007a843 г.)d9e5 с вкл230cючением в ан0163ализ5202 30 754 пациента, об9566ративших55a2ся з61b6а медицebeaинской п3782омощью в муниципальные п3782оликлиники (неa969з61b6ависимо от6882 пe1abричины об9566раcf60щения, т.е.23f1 с су5090бъективными приз5202н0163аками з61b6аболевания пе253aчени ил9033и без такоbcbaвых). Средний воb5a2зраст участ5092ников исслd4b7едо377bвания составил 47,8c6ec±16,4 г5632ода. Распр39bcостранеa969нноc4cdсть НАЖ3f9eБП ср2a24еди лицca2f, вкeeaeлюченных в иссле8f74до377bвание, сос8423тавляла 27,0%; 2,9% пациеc1d2нтов имели з61b6аболевание н0163а циррот6882ической стадии, у 80,3% былa51b от6882e3eeмечен стеатоз, у 193d16,8% – стеатогепатит. Распр39bcостранеa969нноc4cdсть НАЖ3f9eБП в рe2a3азных воb5a2зрастных гр6b4dуппах: 18–2879e9 лет8de2 – 287 (3,5%), 30–39 лет8de2 – 691 (8,37563%), 40–49 лет8de2 – 1960 (23,6%), 50–590931 лет8de22582e4eb (31,1%), 60–69 лет8de2 – 1508 (1815b3,1%), 70–80 лет8de2 – 1014 (12,2%).

Наиболе8c4bе распро5a5dстранеa969нными фактоd57dрами риска70fb в п3782опуляции лицca2f с НАЖ3f9eБП былa51bи дислипидемия (be862-го типа п3782о Фридр3090иксену) – 75,9%, артериальн0163ая гипертензия – 69,2b939% и гиперхолестеринеa969мия – 68,8% пациеc1d2нтов [1, 15]. В хо4c55де исслd4b7едо377bвания былa51bи об9566н0163аружены крайнеa969 печальные факc8f6ты. В от6882ноc4cdшении качес01d3тва диагноc4cdстики оказ61b6алось, что9f2c лишь 3,6% сc430лучаев бb3d4олезни в п3782опуляции боль33f9ных НАЖ3f9eБП былa51bо7d16 выявленоc4cd п3782о да2a65нным ан0163амнеa969з61b6а. Это п3782озвоb5a2лило авторам ан0163ализ5202а н0163азвать НАЖ3f9eБП «болезнью-неa969видимкой» [1dfde5], методами расп3782озн0163авания кот6882орc0e4ой до377bлжен владеть каb94eждый практикующий вaa17рач [6, 16]. Кром6747е тог2c1cо, н0163аличие НАЖ3f9eБП в п3782опуляции молодых лицca2f слу62eaжит грозным маркеf4a6ром медико-социальноc4cdго неa969благоп3782олучия се1388го315eдня и даст зн0163ать о себе з61b6автра разв4f4dитием СД2e1ff и сосудистой патологии [17].

В 20c06613–20143e89 гг. былa51bо7d16 про2fdeведеноc4cd боле8c4bе масштабноc4cdе эпfaf5идемиологическое н0163аблюдательноc4cdе одноc4cdмоментноc4cdе мноc4cdгоцентровоb5a2е иссле8f74до377bвание с о595eценкой распро5a5dстранеa969нноc4cdсти НАЖ3f9eБП и определением фак5063торов риска70fb ра341aзвития з61b6аболевания ср2a24еди пациеc1d2нтов амбулаторноc4cd-п3782оликлинического звен0163а Росс0802ийской Федерации. Иссле9a4aдо377bвание вып3782олнеa969ноc4cd в 16 городах РФ с учdc36астием 1031 сbb9bпециалистаэтоbd1e вaa17рач об9566щей пра0801ктики, тер06abапевты, гастроэнтерологи, педиатры, ко27feторые об9566еспечивают амбулаторноc4cdе об9566слу0f66живание н0163аселения. В иссле8f74до377bвание былa51bи включены 50 145 человек, из5202 них55a21748 18 846 мужчин (средний воb5a2зраст – 48,2±17,2 го8fc3да) и 31 299 женщин (средний воb5a2зраст – 54,7±15,7 го8fc3да). Полученные р5b0dезультаты св8b22иде38d3тельствуют о крайнеa969 неa9697bcdблагоприc306ятноc4cdй тенденции п3782о сра290eвнеa969нию с таковыми семилет8de2неa969й давноc4cdсти. Такe306, числе29faнноc4cdсть пациеc1d2нтов с ус417cтаноc4cdвленным диагноc4cdзом НАЖ3f9eБП увели932eчилась с 27 до377b 37,3%, до377bля НАСГ880c в структуре НАЖ3f9eБП воb5a2зросла с 1cc166,8 до377b 24,4% [9].

В 20143e89 г. былa51bи оп24a6убликованы р5b0dезультаты проспективноc4cdго п3782опуляцион0315ноc4cdго исслd4b7едо377bвания с вкл230cючением 5000 жителей Мос0e52квы в воb5a2зрасте от6882 18 до377b 75 лет8de2, выбранных слу52f1чайным об9566р98ffазом в ра62f9мках проекта «Проверь своb5a2ю печень». По резуc199льтатам исслd4b7едо377bвания, от6882клонеa969ния в печеноc4cdчных функцион0163альных теста570aх встречались в 14684701 (30,6%) случае из5202 4768 (232 человека0d4d былa51bи исключены из5202 исслd4b7едо377bвания в связ596aи с от688211fbсутствием чdc36асти данных), приc306 этоbd1eмfdb5 до377bстоверноc4cd чаще у мужчин п3782о сра290eвнеa969нию с женщин0163ами — 49,7 и 2ff0e5,5% соот6882ветственноc4cd (p<0,001). Распр39bcостранеa969нноc4cdсть диффузных з3c18аболеваний пе253aчени в исследо377bванноc4cdй в7ab2ыборке (n=4768) былa51bа сec3aледующей: первоb5a2е место9571 – НАЖБ (7,4%), алкогольн0163ая болезнь пе253aчени (71236,9%), гепатит С (61412,7%), гепатит В (144d2,9%), лекаb575рственноc4cdе п3782оражение пе253aчени (0,82%), холестатические з61b6аболевания пе253aчени (0,69%), аутda2bоиммунный гепатит (0,78%), друг7ca2ие з61b6аболевания пе253aчени (5,4%a320) [18].

Этиология и патогенеa969з НАЖБ

Постулируется, что9f2c осноc4cdвным патогенеa969тическим зв949eеноc4cdм, з61b6апускающим разв4f4dитие НАЖ3f9eБП, служат процессы пa261ерекисноc4cdго окисления липидо377bв (ПОЛ)d274 и жировоb5a2е п3782овреждение гепаa3d6тоцитов. В 1998b789 г. британские исследо377bватели C.P. Day и O.F. James для8ef4 об9566ъяснеa969ния патогенеa969з61b6а НАЖ3f9eБП предложил9033и теорию «9fccдf17bвух ударов», рассматривая в кач350aестве «первоb5a2го удара218a» стеатоз, «второго» – стеатогепатит [19].

В н0163астоящее0e66 в7939ремя н0163акопленные дан948dные п3782озвоb5a2лил9033и разработ6882ать теорию «мноc4cdж7951ественных параллельных ударов», в с33f4оот6882ветствии с кот6882орc0e4ой патогенеa969з НАЖ3f9eБП являе37a1тся результатом воb5a2здейс86e3твия н0163а ткань пе253aчени разноc4cdоб9566рe2a3азных фак5063торов (своb5a2бодных жирbc0eных кислот6882, ци8556токиноc4cdв, адип3782окиноc4cdв, лип3782оп3782олисахарида бактерий) н0163а фонеa969d711 оксидативноc4cdго ст598dресса [20; 21].

В осe13cноc4cdве патогенеa969з61b6а НАЖ3f9eБП леж26d9ит н0163акопление из5202быточноc4cdго количества триглицca2fеридо377bв и других55a2 произ5202воb5a2дных холестерин0163а в гепат6755оцитах вследствие н0163арушения ба6c96ланса между252a их55a2 син6c09тезом и утилиз5202ацией [22].1985 Пот6882енциальные патофиз5202иологические механиз5202мы ра341aзвития НАЖ3f9eБП вкл761dючают следу574cющие процессы: п3782овреждение мит60a9охон0315дрий продуктами β-пceabероксисомноc4cdго окисления жирbc0eных кислот6882; п3782овышение синтез61b6а эндо377bгенных жирbc0eных кислот6882 ил9033и с850cнижение высвоb5a2бождения их55a2 из5202 пе253aчени и утилиз5202ации; н0163арушение высвоb5a2бождения триглицca2fеридо377bв из5202 клет8de2ок пе253aчени в в8b22иде лип3782опрот6882еидо377bв низ5202кой плот6882ноc4cdсти (ЛПНП) [1].

В кач350aестве главн8e57ого звен0163а механиз5202ма ра341aзвития НАЖ3f9eБП рассматриваются инсу5b87линоc4cdрезистентноc4cdсть и из5202менеa969ние проф182bиля гормоноc4cdв – регуf943ляторов жировоb5a2го об9566мен0163а: лептин0163а, адип3782онеa969ктин0163а и др.0c0b [23–25]. Периферическая инсу5b87линоc4cdрезистентноc4cdсть сопровоb5a2ждается разв4f4dитием гипеc816ргликемии и/ил9033и гиперинсулинеa969мии [26].2990 Гиперинсулинеa969мия и чаf6a2сто н0163аблюдающаяся приc306 ожир1b54ении актf97fивация симпатоадрен0163аловоb5a2й си818dсте7011мы приc306воb5a2дят к уdd31силению лип3782олиз5202а в жировоb5a2й тe7d6кани с высвоb5a2бождением п3782овышенноc4cdго количества своb5a2бодных жирbc0eных кислот6882, п3782овышенный приc306ток кот6882орых к пе253aчени и неa969до377bстаточноc4cdе их55a2 окисление веb55aдут к из5202быточноc4cdму н0163акоплению триглицca2fеридо377bв в гепат6755оцитах и секреции п3782овышенноc4cdго количества лип3782опрот6882еидо377bв очеf57dнь низ5202кой плот6882ноc4cdсти 9798ПОНП). В условиях п3782овышенноc4cdго приc306тока своb5a2бодных жирbc0eных кислот6882 к пе253aчени воb5a2зрастает рольbe55 β-пceabероксисомноc4cdго и Ω-микросомальноc4cdго ок4cf8исления, прот6882екающе1388го с учdc36астием субъединиц цитохрома P45047b8 (CYP2E1, CYP4A), что9f2c сопровоb5a2ждается н0163акоплением ак67cbтивных фор2fc7м кислd1f8орода. Р2de9оль митохон0315дриальноc4cdго окисления сниc64eжается, что9f2c сп3782особ9566ствует д805dефициту АТФ в клет8de2ке [27–30]. На фонеa969d711 имеюще1388гося сa0d3театоз61b6а этоbd1e создает предп3782осылки к активации ПОЛ с н0163акоплением высокот6882оксичноc4cdго малоноc4cdвоb5a2го диальдегида и разв4f4dитием окислительноc4cdго ст598dресса. Сущес5b06твенный деф19ddицит АТФ, актf97fивация ПОЛ, выработ6882ка Fa7387s-лиганда, из5202быточн0163ая про4836дукция фак9d7cтора неa969кроз61b6а опухоли α (ФНО-α) в пе253aчени и жировоb5a2й тк51c1ани, высокая активноc4cdсть т4508рансфор2fc7мирующе1388го фак9d7cтора ро5a5dста β и интерлейкин0163а-8 (ИЛ2307-8) сопровоb5a2ждаются гибелью гепаa3d6тоцитов п3782о механиз5202му ап3782оптоз61b6а ил9033и неa969кроз61b6а, разв4f4dитием неa969йтрофильноc4cdй воb5a2спалительноc4cdй инфил6666ьтрации и фиброз61b6а пе253aчени. Представленные процессы леbc48жат в осe13cноc4cdве ра341aзвития НАСГ880c и прa75bогрессирования фиброз61b6а пе253aчени [1, 27–31]. Вf986ажным фактоd1f6ром являе37a1тся о23a4жирение, приc306 кот6882ором сн042dижается про4836дукция адип3782оци8556токиноc4cdв. п3782овышается уровb035ень лептин0163а, сн042dижается уровb035ень прот6882ективноc4cdго фак9d7cтора адип3782онеa969ктин0163а, что9f2c об9566условливает разв4f4dитие сa0d3театоз61b6а, воb5a2спаления, фиброз61b6а [32,75b4 33].

Существенную рольbe55 в фор2fc7мировании и прогf395рессировании НАЖ3f9eБП игр6a18ают геb669неa969тические фак5063торы, п3782олиморфиз5202м гdbdbеноc4cdв. Такe306, выявлен0163а ас205cсоциация п3782олиморфиз5202ма I148M (Pan4265atin-Like Phospholipase) c НАЖ3f9eБП [34]. Это фак5063тор риска70fb для8ef4 сa0d3театоз61b6а и цирроз61b6а пе253aчени, особ9566енноc4cd приc306 н0163аличии инсулинрезистентноc4cdсти и о6b3cжирения [32]. Варианты п3782олиморфиз5202ма PNPLA3I148M и NCANcc43 rs 2228603 а24faссоциированы с увеличенным риск2ad2ом гепацеллюлярноc4cdй карциноc4cdмы [35].

Микроб9566иот6882а желудо377bчноc4cd-кишечноc4cdго тракта участвует в декон0315ъюгации желчных кислот6882 и расщепляет пищев01bdарительные ферменты (стеролы и стероиды, включая холесc45aтерин, андрогены и эстd3f4рогены). Кишечн0163ая эндо377bтоксемия приc306 синдроме из5202быточноc4cdго бактe588ериальноc4cdго ро5a5dста (С77f0ИБР) и/ил9033и дисбактериоз кишечника игр6a18ают одну из5202 ведущих55a2 ролей в патог9598енеa969зе и прогf395рессировании НАЖ3f9eБП вплот6882ь до377b цирроз61b6а пе253aчени, печеноc4cdчноc4cdй энцеec2eфалопатии и п3782очечноc4cdй неa969до377bстаточноc4cdсти [3, 36–39]. Доказ61b6ан0163а рольbe55 кишечноc4cdй м64b8икрофлоры, кот6882орая оп3782осредо377bванноc4cd, з61b6а сd181чет п3782опадания лип3782оп3782олисахаридо377bв грамот6882рицательных бактерий в п3782ортальный кровоb5a2ток, акт4a1aивирует через603c TLR4-рецепторы неa9694fdfспецифический (инн0163атный) иммунный от6882вет и приc306воb5a2дит к р92a3азвитию воb5a2спаления и активации продукции фибрf980озноc4cdго матрикса [40].

С другой сd532торон0315ы, различные н0163арушения функцион0163альноc4cdго состо9d66яния пе253aчени сп3782особ9566ствуют р92a3азвитию бил9033иарноc4cdй неa969до377bстаточноc4cdсти, что9f2c неa969из5202бежноc4cd приc306воb5a2дит к снижf01dению ба91ccктерицидноc4cdсти содержимого двен0163адцатиперстноc4cdй к4d7fишки с разв4f4dитием С77f0ИБР и кон0315тамин0163ацией пат2210огенноc4cdй и условноc4cd-пат2210огенноc4cdй фfc22лорой с разв4f4dитием эндо377bтоксемии. С77f0ИБР в тон0315ко2b7eй кишке приc306воb5a2дит к снижf01dению содержания и активноc4cdсти кишечных феf9d4рментов, н0163арушению прf2ffоцессов пищ5592еварения и всасывания, р92a3азвитию воb5a2спалительных из5202менеa969ний слиз5202истой об9566олочки кишечника и н0163арушению кровоb5a2тока, в результате че1388го н0163арушается барьерн0163ая функция киш0379ечника. Повреждение кишечноc4cdго слиз5202истого барьера приc306воb5a2дит к транслокации эндо377bтоксин0163а из5202 кишечника в ближаc178йшие лимфатические узлы и кровоb5a2ток, что9f2c сп3782особ9566ствует р92a3азвитию эндо377bгенноc4cdй ин5cfdтоксикации. При31c9 п3782оступлении токсических55a2 соединеa969ний даже неa969зн0163ачительн0163ая дисфункция пе253aчени приc306воb5a2дит к усугублению н0163арушений ее0e66 детоксикацион0315ноc4cdй функцbdd3ии, вследствие че1388го ча2744сть из5202 них55a21748 можb5f3ет п3782опадать неa969п3782осредственноc4cd в кровь. Поступление в печень бактериальных лип3782оп3782олисахаридо377bв сп3782особ9566ствует активации клет8de2ок Купфера с из5202быточноc4cdй продукцией провоb5a2спалительных гепатот6882оксических55a2 ци8556токиноc4cdв ИЛ-1, ИЛ-d2936, ИЛ-8, ФНО-α, х1909емокиноc4cdв. Под влиe9b5янием ци8556токиноc4cdв происходит н0163арушение прf2ffоцессов окислительноc4cdго фосфорил9033ирования в дыхат0e96ельноc4cdй цепи мит60a9охон0315дрий с п3782оследующим н0163арастанием количества реак67cbтивных фор2fc7м кислd1f8орода в миa9ffтохон0315дриях. Реактивные фор2fc7мы кислd1f8орода индуцируют ПОЛ клет8de2очных мембран, дегенеa969рацию и неa969кроз гепаa3d6тоцитов, сп3782особ9566ствуя р92a3азвитию воb5a2спалительноc4cdй клет8de2очноc4cdй инфил6666ьтрации [36, 41, 42]. Соот6882ветственноc4cd, патолc5ddогия пе253aчени и н0163арушения микроб9566иот6882ы кишечника связ61b6аны между252a соб9566ой п3782о типу «п3782орочноc4cdго к4aa9руга», разорвать кот6882орый можb5f3ет уменьшение бил9033иарноc4cdй ди52bcсфункции з61b6а сd181чет ноc4cdрмализ5202ации морфофункцион0163альноc4cdго состо9d66яния пе253aчени.

К р92a3азвитию характерных из5202менеa969ний в пе253aчени могут приc306воb5a2дить ток7a80сические воb5a2здейс86e3твия: приc306ем леd7adкарственных препа6578ратов, влиe9b5яние химических55a2 веществ, воb5a2здействие фито- и микото5071ксиноc4cdв, быстрое уменьшение масс7890ы тел847eа, синдром мальа2362бсорбции, длительноc4cdе парентеральноc4cdе питание.

Факторы риска70fb НАЖ3f9eБП

Мноc4cdгофак5063торноc4cdсть патологии определяет и широкий спектр фак5063торов риска70fb ее0e66 ра341aзвития [7, 9, 16, 43–48].

В гр201aуппе лицca2f, страдающих55a2 оa943жирением ил9033и СД2e1ff,d77a уровb035ень распро5a5dстранеa969нноc4cdсти НАЖ3f9eБП увеличивается до377b 70–903083% [49– 51]. Т3bb8аким об9566р98ffазом, МС,55e8 о23a4жирение, СД2e1ff остаются ведущ0d65ими фактоd57dрами риска70fb НАЖ3f9eБП. Кром6747е тог2c1cо, зн0163ачимыми фактоd57dрами приc306об9566ретенноc4cdго ха4153рактера являются синдромы ма931dльдигестии и мальа2362бсорбции, инфе6dd9кции, хирургические вмешательства, деф19ddицит пищевых воb5a2локон0315, м2a17ужской п3782ол (p<0,001), из5202быточн0163ая масса тела и ожирение – индек116dс масс7890ы тела (ИМТ)>25 кг/м2 (p<0,001), гипеf87dргликемия (p<0,001), гипертриглицca2fеридемия (p<0,001), воb5a2зраст от6882 30 до377b 59 лет8de2 (p<0,001), гиперхолестеринеa969мия (p=0,016) [1]. К фак9d7cторам риска70fb от6882ноc4cdсят тc158акже малоп3782одвижный об9566р98ffаз жиз5202ни, приc306менеa969ние леd7adкарственных препа6578ратов, н0163арушение питания (голоe9eaдание, резкое сокращение ил9033и увеличение калорийноc4cdсти пищи36c7, чрезмерноc4cdе п3782отребление углевоb5a2до377bв, парентеральноc4cdе питание, неa969до377bстаток б6ac0елков и эс9815сенциальных микрон0315утриентов); бb3d4олезни об9566мен0163а (Вильсон0163а–Коноc4cdвалова, Вебера–Крисчен0163а, п3782одагра); гип3782отиреоз; беременноc4cdсть; киa073слородную неa969до377bстаточноc4cdсть (н0163а фонеa969d711 анеa969мии, хрон0315ической серде73e9чноc4cdй неa969до377bстаточноc4cdсти и дыхат0e96ельноc4cdй неa969до377bстаточноc4cdсти); С77f0ИБР и/ил9033и дисбиоз кишечника [7].

Прогноc4cdз НАЖБ

Несмот6882ря н0163а то что9f2c считf3f1ается, будто НАЖБ – медленноc4cdпрогрессирующее0e66 з61b6аболевание, д7393раматическая дин0163амика ро5a5dста з61b6аболеваемости НАЖ3f9eБП в Росс0802ийской Федерации, дан948dные, что9f2c в 10% сc430лучаев стеатоз пе253aчени прогр8924ессирует в НАСГ880c, 5–225d55% сc430лучаев НАСГ880c трансфор2fc7мируются в циde94рроз пе253aчени, приc306чем разв4f4dитие геп1af9атоцеллюлярноc4cdй карциноc4cdмы н0163аблюдается приc306близ5202ительноc4cd у 10% пациеc1d2нтов с циррот6882ической ста979aдией НАСГ880c в теченa621ие 10 лет8de2 [32,75b4 52], диктуют неa969оd4a4бходимость разработ6882ки и проea50ведения мер, н0163аправленных н0163а с850cнижение частот6882ы и предупреждение НАЖ3f9eБП. Сdfe4ерьезноc4cdсть проб9566лемы п3782одтверждают р5b0dезультаты эпидемиологических55a2 исследо377bваний, св8b22идетельствующие, что9f2c п3782о частот6882е встречаемости гепацеллюлярн0163ая ка523dрциноc4cdма з61b6анимает се1388го315eдня 5-ac3cе место9571 ср2a24еди зло4b23кач350aественных опухолей и являе37a1тся 3-й п3782о частот6882е пe1abричиной лет8de2альноc4cdго исх7e3bода ср2a24еди всех зло4b23кач350aественных ноc4cdвоb5a2об9566р98ffазований в м10a8ире [9, 53–55].

Необ9566ходимость и путиc81f п3782оиска ноc4cdв45f3ых пу05d3тей первичноc4cdй и вae34торичноc4cdй профилактики НАЖ3f9eБП

Цель терапевтических55a2 мероприc306ятий приc306 НАЖ3f9eБП сост6d65оит в том, что9f2cбы путе7011м воb5a2здейс86e3твия н0163а модифицируемые фак5063торы риска70fb препятствоb5a2вать р92a3азвитию сa0d3театоз61b6а. При31c9 е1388го н0163аличии неa969об9566ходимы методы вae34торичноc4cdй профилактики исх7e3bода сa0d3театоз61b6а в НАСГ880c, циde94рроз пе253aчени, гепатоцеллюлярную к6634арциноc4cdму. Данный п3782одход име3bceет существенноc4cdе неa969 тaedeолько медицинское, фармакоэконоc4cdмическое, ноc4cd и социальноc4cdе зн0163ачение, учитывая широкую распро5a5dстранеa969нноc4cdсть патологии и неa969благоприc306ятные прогноc4cdзы приc306 ее0e66 прогf395рессировании. В связ596aи с этиf786м к осноc4cdвным методам первичноc4cdй профилактики от6882ноc4cdсятся неa969оd4a4бходимость кa1ddон0315тролировать массу тел847eа, соб9566людать диетические рfe49екомендации, вести активный об9566р98ffаз жиз5202ни, от6882каз61b6аться от6882 вредных приc306вычек, кa1ddон0315тролировать уровb035ень глюкозы в крови и лип24bbидный прd013офиль, корректировать н0163арушения кишечноc4cdго микроб9566иоценоc4cdз61b6а, неa969 уп3782отреблять гепатот6882оксичные прb715епараты, кроме тог2c1cо, провоb5a2дить адекватную терапию сопутствующих55a2 з3c18аболеваний [7, 9, 15]. Соот6882ветственноc4cd, однf31fим из5202 приc306оритетов в ведении пациеc1d2нтов с НАЖ3f9eБП являе37a1тся приc306менеa969ние в сосcd8eтаве комплексноc4cdй тера1314пии гепатот6882ропных препа6578ратов, об9566ладающих55a2 антиоксидантным, ант3d8aипролиферативным и антифиброт6882ическим п3782отенциалами [56].

В разноc4cdоб9566рe2a3азных регион0163альных и между252aн0163ародных рекомендациях п3782о медикаментозноc4cdму лечению от6882сутствует единоc4cdе мнеa969ние об9566 эффективноc4cdсти и безопасноc4cdсти исп3782ользования тех ил9033и иных леd7adкарственных пe7dfрепаратов приc306 НАЖ3f9eБП. Возможноc4cd, этоbd1e об9566ъясняется регион0163альными особ9566енноc4cdстями с преоб9566ладанием в патог9598енеa969зе НАЖ3f9eБП различных фак5063торов, осуществляющих55a2 «мноc4cdжественные параллельные уд6ea0ары», различиями в диз5202айнеa969 рандо377bмиз5202ированных клинических55a2 исследо377bваний, ан0163ализ5202 кот6882орых слу62eaжит осноc4cdвоb5a2й данных рек188aомендаций. Данноc4cdе состояние воb5a2проса определяет в кач350aестве одноc4cdго из5202 пу05d3тей е1388го решения целесооб9566р98ffазноc4cdсть разработ6882ки ноc4cdв45f3ых комбиcdddнированных леd7adкарственных препа6578ратов, между252a от6882дельными комп3782онеa969нтами кот6882орых существуют синеa969ргидные и аддитивные связ596aи.

В с33f4оот6882ветствии с этиf786м в н0163астоящее0e66 в7939ремя былa51b сad78оздан ряд ноc4cdв45f3ых препа6578ратов, в частноc4cdсти, н0163а осe13cноc4cdве эс9815сенциальных фосфолипидо377bв (ЭФЛce6e) с исп3782ользованием ноc4cdв45f3ых техноc4cdлогий, комбин0163аций ЭФЛce6e с д13c4ругими биоf571логически акт8cc9ивными вещес0a78твами. ЭФЛce6e приc306меняются в клинике с 1939a487 г. и н0163аиболе8c4bе хорошо из5202учены. Такe306, ЭФЛce6eэтоbd1e вещества растительноc4cdго происcc3eхождения, и в рационеa969 больш9bd5инства современных людеdf01й от6882мечается их55a2 деф19ddицит. Недо377bстаточноc4cdе п3782оступление ЭФЛce6e с пищей сп3782особ9566ствует р92a3азвитию и прa184огрессированию НАСГ880c. Препараты, сод51aaержащие ЭФЛce6e, могут приc306меняться ка997aк в лече75ceнии, так и профиfde3лактике НАЖ3f9eБП.

В целом гепатопрот6882ектиные своb5a2йства ЭФЛce6e представляются, п3782о да2a65нным масс7890ы исследо377bваний, следующим об9566р98ffазом [1, 4, 7, 37, 57–60]:

  • з61b6ащищают мb662ембрану от6882 п3782овреждений;
  • воb5a2сстан0163авливают и сохрffb6аняют п3782оврежденные мембранные струк014bтуры клет8de2ки з61b6а сd181чет встраиваемых молекул в мембрf6d7аны и з61b6ап3782олнеa969ния щелей в них55a21748;
  • тормозят с95a3интез провоb5a2спалительных ци8556токиноc4cdв;
  • об9566еспечивают а5cbcнтиоксидантные своb5a2йства мембран;
  • об9566еспечивают функцион0315ирование трансп3782ортных систеd7a5м гепатоцита;
  • об9566еспечивают текучесть мембран;
  • имеют иммуноc4cdрегулирующие своb5a2йства (регулируют продукцию ант314aител к алкогольноc4cdму гиалeb8bину и другим неa969оантиген0163ам);
  • улучшают метаболиз5202м неa969йтральных жиров и холестерин0163а;
  • имеют гип3782огликемический эффект (п3782овышают чувствительноc4cdсть инсулиноc4cdв45f3ых рецепторов);
  • ноc4cdрмализ5202уют белкоe4b2вый об9566мен;
  • з61b6ащищают митохон0315дриальные и м3bb3икросомальные энзимы от6882 п3782овреждения алкоголем ил9033и токсин0163ами;
  • з61b6амедля8ef4ют с95a3интез коллаген0163а и п3782овышают активноc4cdсть коллаген0163азы (торможение);
  • влияют н0163а клет8de2очный цикл и клет8de2очную дифференциацию;
  • участвуют в с95a3интезе про5a5dстогландиноc4cdв;
  • влияют н0163а агрегацию эритрdbc1оцитов и тромбоцитов;
  • являются эмульгатором жеa851лчи, об9566еспечивая ее0e66 ноc4cdрмальноc4cdе коллоидноc4cdе состояние и увеличивая толерантноc4cdсть к пищевым н0163агрузкам;
  • сп3782особ9566ствуют уменьшению и исчезноc4cdвению жировоb5a2й инфил6666ьтрации гепаa3d6тоцитов;
  • благ5632одаря вышеописанным эффектам ноc4cdрмализ5202уют функции пе253aчени и ферментную активноc4cdсть гепаa3d6тоцитов.

Соот6882ветственноc4cd, исп3782ользование ЭФЛce6e приc306 з61b6аболеваниях пе253aчени, в частноc4cdсти приc306 НАЖ3f9eБП, патогенеa969тически об9566осноc4cdваноc4cd. На специальноc4cdм симп3782озиуме, п3782освященноc4cdм стеатогепатиту, проведенноc4cdм в ра62f9мках Dig56acestive Disease Week в мае 2011 г. в Чикаго, C.K.4542 Argo в кач350aестве ведущих55a2 гепатопрот6882екторов для8ef4 л49d8ечения НАСГ880c н0163азвал ЭФЛce6e и урсодезоксих55a2олевую кислот6882у [61]. Целесооб9566р98ffазноc4cdсть исп3782ользования ЭФЛce6e приc306 НАЖГ п3782одтверждается в ряде77cf исследо377bваний с п3782озиций до377bказ61b6ательноc4cdй медицины.

В рандо377bмиз5202ированноc4cdм плацебо-кон0315тролируемом двоb5a2йноc4cdм слеп3782ом 6-месячноc4cdм исследо377bвании пациеc1d2нтов с жировоb5a2й инф435fильтрацией пе253aчени в сочет749bании с СД2e1ff выявленоc4cd улd812учшение г765dистологической карт541fины пе253aчени в 467873,7% сc430лучаев в гр201aуппе пациеc1d2нтов, п3782олучавших55a2 ЭФЛce6e в до377bзе 18000cc0 мг3f90/сут [62]. В яп3782онском исследо377bвании приc306менеa969ние ЭФЛce6e паaf11циентами с НАСГ880c в теченa621ие 12 меae4dсяцев приc306воb5a2дило с 4-й неa969дели л49d8ечения к существенноc4cdму снижf01dению уро6412вня аспартатаминот6882рансферазы (АСТ), аланин0163аминот6882рансферазы (e3a3АЛТ) и γ-глютамилтранспептидазы (beacГГ4369ТП) [63]. Изучение эффективноc4cdсти ЭФЛce6e провоb5a2дилось в трех репрезентативных гр6b4dуппах пациеc1d2нтов с НАЖ3f9eБП После1571дние п3782олучали ЭФЛce6e в до377bзе 18000cc0 мг3f90/сут в теченa621ие 24 неa969дель, з61b6ате7011м 900 мг3f90/сут в теченa621ие следующих55a2 24 неa969дель, стандартиз5202ированную диетb4b0у и до377bзированные физ5202ические н0163агрузки. Рецидив через603c 6 меae4dсяцев п3782осле от6882мены л49d8ечения былa51b з61b6афиксирован у 3ba965,9% пациеc1d2нтов первичноc4cdй НАЖ3f9eБП и у 23bc87,1% пациеc1d2нтов с НАЖ3f9eБП и СД2e1ff ил9033и смешанноc4cdй гиперлипидемией [64]b3e8. В 3 исслd4b7едо377bваниях пациеc1d2нтов с МС,55e8 СД2e1ff и НАСГ880c длительноc4cdе приc306менеa969ние 1,5f1a7–2 г/сут ЭФЛce6e и метфор2fc7мин0163а н0163а фонеa969d711 гип3782окалорийноc4cdй диеты сп3782особ9566ствоb5a2вало уменьшению выраженноc4cdсти сa0d3театоз61b6а, воb5a2спаления в пе253aчени, активноc4cdсти АСТ и АЛТ, ноc4cdрмализ5202ации липидноc4cdго сп3024ектра [65–67].

В разноc4cdе в7939ремя былa51bи оп24a6убликованы р5b0dезультаты трех рандо377bмиз5202ированных срeac8авнительных исследо377bваний с учdc36астием пациеc1d2нтов со ст0821еатозом пе253aчени, у кот6882орых н0163а фонеa969d711 приc306менеa969ния ЭФЛce6e от6882e3eeмечены боле8c4bе выраженн0163ая ноc4cdрмализ5202ация в сывоb5a2рот6882ке крови уро6412вня биохимических55a2 маркеров, н0163арушения функции пе253aчени п3782о сра290eвнеa969нию с кон0315трольbe55ноc4cdй групп3782ой [62, 68, 69]. Следует от6882метить р5b0dезультаты, п3782олученные приc306 проведении четырех рандо377bмиз5202ированных исследо377bваний [70–73] пациеc1d2нтов с НАЖ3f9eБП, имевших55a2 диабет, ожирение ил9033и же об9566а фак9d7cтора. Во всех исслd4b7едо377bваниях н0163аблюдалось зн0163ачительноc4cdе улd812учшение функции пе253aчени приc306 приc306менеa969нии ЭФЛce6e п3782о сра290eвнеa969нию с кон0315трольbe55ноc4cdй групп3782ой, кот6882орое п90d7роявлялось в снижении активноc4cdсти трансамe205ин0163аз, уро6412вня липидо377bв в сывоb5a2рот6882ке крови913f, уменьшении степени выраженноc4cdсти соноc4cdграфических55a2 приз5202н0163аков сa0d3театоз61b6а. В одноc4cdм исследо377bвании уменьшение приз5202н0163аков сa0d3театоз61b6а былa51bо7d16 п3782одтвержденоc4cd гистологически.

В р69bfоссийском рандо377bмиз5202ированноc4cdм проспективноc4cdм слеп3782ом клиническом исследо377bвании н0163аблюдались 215 пациеc1d2нтов с НАСГ880c и СД2e1ff с неa969осложнеa969нным теченa621ием, кон0315тролируемым диетой и приc306емом метфор2fc7мин0163а. Отмеченоc4cd до377bстоверноc4cdе с850cнижение активноc4cdсти АЛТ, АСТ, ГГ4369ТП и зн0163ачительноc4cdе улd812учшение эхострук014bтуры пе253aчени п3782осле 6 меae4dсяцев тера1314пии ЭФЛce6e. В гр201aуппе длительноc4cdго исслd4b7едо377bвания (7 лет8de2) выявленоc4cd з61b6амедление прf2ffоцессов фиброгенеa969з61b6а н0163а осноc4cdвании оценки г765dистологической карт541fины пе253aчени и п3782оказ61b6ателей ФиброМакс-теста [74].

В др380dугом от6882ечественноc4cdм исследо377bвании приc306меняли комбин0163ацию гип3782окалорийноc4cdй ди1335еты, фосфатидилхолин0163а в до377bзе 300 мг3f90 4 раз61b6а в сc6b3утки и метфор2fc7мин0163а в до377bзе 850 мг3f90 2 раз61b6а в сc6b3утки в теченa621ие 60 днеa969й для8ef4 л49d8ечения пациеc1d2нтов с НАСГ880c. Был п3782олучен от6882четливый эффект, выраж0a56енный в снижении уро6412вня АЛТ и ноc4cdрмализ5202ации п3782оказ61b6ателей липидноc4cdго об9566мен0163а [75].

Первоb5a2е в Роd29dссии н0163аблюдательноc4cdе широкомасштабноc4cdе мноc4cdгоцентровоb5a2е иссле8f74до377bвание п3782о оценке пра0801ктики приc306менеa969ния ЭФЛce6e, вып3782олнеa969нноc4cdе в с33f4оот6882ветствии с современными между252aн0163ародными ста27b7ндартами, п3782оказ61b6ало высокую удо377bвлет8de2воb5a2ренноc4cdсть к9576линической эффективноc4cdстью тера1314пии и хороший прd013офиль безопасноc4cdсти приc306 исп3782ользовании в рекомендо377bванных до377bз61b6ах (18000cc0 мг3f90/сут) и длительноc4cdсти приc306ема до377b 12 неa969дель [44].0c72 ЭФЛce6e включены и в разработ6882анные в 2015 г. Ро97c0ссийским об9566ществоb5a2м п3782о из5202f7ccучению пе253aчени методические рекомa077ендации для8ef4 вaa17рачей «Диагноc4cdстика и лечение неa969алкогольноc4cdй жировоb5a2й бb3d4олезни пе253aчени» [1].

Одн0163ако ЭФЛce6e считаются неa969стойкой субстанцией, кот6882орая раз37caрушается п3782од воb5a2здействием кислd1f8орода и влаги воb5a2здуха, соот6882ветственноc4cd, следует сог2534ласиться с мнеa969нием, согласноc4cd кот6882орому неa969 сто6499ит переоценивать соб9566ственные а5cbcнтиоксидантные своb5a2йства эс9815сенциальных фосфолипидо377bв, т.к. он0315и самe205и могут воb5a2влекаться в процессы лип3782опер13c6оксидации с увеличением уро6412вня пероксидо377bв липидо377bв, являющих55a2ся акт8cc9ивным оксидантом, и следо377bвательноc4cd, усилением оксидативноc4cdго ст598dресса [58, 76]. Необ9566ходимо от6882метить, что9f2c п3782овреждение мембрf6d7аны гепаa3d6тоцитов раbd04звивается приc306 любом печеноc4cdчноc4cdм п3782овреждении, одн0163ако реализ5202уется оноc4cd через603c сло9ac1жные механиз5202мы (путе7011м вз61b6аимодейс86e3твия с циркулирующими имму4a66нными комплексамe205и, аутоант314aителами, п3782оражений гепаa3d6тоцитов н0163а уровнеa969 клет8de2очных органеa969лл, н0163арушений циркуляции трансп3782ортных б6ac0елков и т.д.). Поэтоbd1eмfdb5у чаf6a2сто неa969воb5a2зможноc4cd до377bстичь стабилиз5202ации морфологического и функцион0163альноc4cdго состо9d66яния пе253aчени, тaedeолько укрепляя мембрf6d7аны гепаa3d6тоцитов з61b6а сd181чет п3782оставки из5202внеa969 из5202бытка фосфолипидо377bв, ко27feторые, ка997aк былa51bо7d16 п3782оказ61b6аноc4cd выш1665е, самe205и п3782одвержены пер13c6оксидации [58, 59, 76–78].

В п3782оисках разрешения этих55a2 проб9566лем в экспериментальноc4cdй работ6882е [79] былa51bо7d16 из5202ученоc4cd действие пероральноc4cdй фор2fc7мы, включающей ЭФЛce6e, токоe663ферол и L-1572карнитин, н0163а модели токсического гепаabd7тита. Осноc4cdванием апроб9566ации этоbd1eй фор2fc7мулы п3782ослужил9033и следу574cющие дан948dные: этиf786 биоf571логически активные вещества деf8bfйствуют синеa969ргичноc4cd, оказывая мембраноc4cdпрот6882екторноc4cdе лип3782отропноc4cdе гип3782олипидемическое и гип3782охолестеринеa969мическое дейс86e3твия, бfe6cлокируя ил9033и з61b6амедля8ef4я путиc81f ра341aзвития и прa75bогрессирования п3782оражения пе253aчени. Резуb55bльтаты исслd4b7едо377bвания, выявившие суще6ea1ственную ноc4cdрмализ5202ацию маркеров син69d5дромов цитолиз5202а гепаa3d6тоцитов и холестаз61b6а, п3782ослужил9033и об9566осноc4cdванием для8ef4 сad78оздания от6882ечественноc4cdго комбинированноc4cdго гепатопрот6882ектора – биоf571логически активноc4cdй до377bбавки (БАДdfb6) Геп949cагард Активe0a9 (Евразийский патент № ЕА 19268 от6882 28.02.20143e89), 1 капсу632aла кот6882орого содержит 222 мг3f90 ЭФЛce6e, 93 мг3f90 L-карнитин0163а и 1,25 мг3f90 токоe663ферола ацетата (витам8fd3ин Е) [80].

Осноc4cdвным комп3782онеa969нтом гепатопрот6882ектора, безусловноc4cd, остаются ЭФЛce6e, механиз5202мы дейс86e3твия кот6882орых оп1152исаны выше.

Вторым комп3782онеa969нтом в сосcd8eтаве БАДdfb6 являе37a1тся L-1572карнитин (левоb5a2карнитин) – кофак5063тор метаболических55a2 прf2ffоцессов, об9566еспечивающих55a2 п3782оддержание активноc4cdсти коf427фермента А. Он тc158акже играет важную рольbe55 в энеa969ргетическом об9566менеa969, осуществляя переноc4cdс длинноc4cdцеп3782очечных жирbc0eных кислот6882 через603c внутреннюю мb662ембрану мит60a9охон0315дрий для8ef4 п3782оследующе1388го их55a2 ок4cf8исления, и те7011м самым сн042dижает н0163акопление жира в тc46aканях. Зате7011м молекула L-карнитин0163а з61b6ахватывает продукты разло27f1жения жирbc0eных кислот6882 и вывоb5a2дит их55a2 из5202 мит60a9охон0315дрий, оказывая детоксицирующее0e66 дейс82c0твие, что9f2c п3782озвоb5a2ляет митохон0315дриям продо377bлжать выработ6882ку энеa969ргии с максимальноc4cdй эффективноc4cdстью. L-1572карнитин о90eeказывает ан0163аболическое дейс82c0твие, сн042dижает осноc4cdвноc4cdй об9566мен, з61b6амедля8ef4ет распад б6ac0елковых и углевоb5a2дных молекул, сп3782особ9566ствует прон0315икноc4cdвению через603c мембрf6d7аны мит60a9охон0315дрий и п3782оследующему расщеплению длинноc4cdцеп3782очечных жирbc0eных кислот6882 (н0163априc306мер, пальмитиноc4cdвоb5a2й) с об9566р98ffазованием ацет16bfил-кофремента-А. Кар015eнитин являе37a1тся осноc4cdвным питательным веществоb5a2м, увели8441чивающим сп3782особ9566ноc4cdсть организ5202ма к метаболиз5202ации жира, сп3782особ9566ствует п3782овышению выноc4cdсливоb5a2сти приc306 физ5202ических55a2 и у1cb8мственных н0163агрузках, что9f2c связ61b6аноc4cd с учdc36астием L-карнитин0163а в метаболиз5202ме фосфолипидо377bв з61b6а сd181чет п3782оддержания оптимальноc4cdго их55a2 соот6882ноc4cdшения, в т.ч. приc306сутствия ЭФЛce6e в данноc4cdм сосcd8eтаве, что9f2c об9566еспечивает их55a2 синеa969ргиз5202м. L-1572карнитин увеличивает з61b6апасы гликоген0163а в пе253aчени и мышцах, сп3782особ9566ствует боле8c4bе эконоc4cdмноc4cdму е1388го исп3782ользованию; о90eeказывает неa969йрот6882рофическое дейс82c0твие, тормозит разв4f4dитие ап3782оптоз61b6а, ограничивает зон0315у п3782оражения и воb5a2сстан0163авливает стру5d3dктуру неa969рвноc4cdй тe7d6кани. Кар015eнитин содействует снижf01dению уро6412вня триглицca2fеридо377bв, об9566ще1388го холестерин0163а, ЛПНП в к3b15рови. L-1572карнитин особ9566енноc4cd эффbb9cективен в от6882ноc4cdшении людеdf01й с п3782оражением пе253aчени в результате дейс86e3твия токсических55a2, вирусных и неa969вирусных фак5063торов [7, 77, 81–87].

Третьим комп3782онеa969нтом гепатопрот6882ектора являе37a1тся токоe663ферол. Виf02aтамин Е – из5202вестный антигип3782оксант, что9f2c об9566ъясняет е1388го сп3782особ9566ноc4cdсть стабилиз5202ировать митохон0315дриальную мb662ембрану и эконоc4cdмить п3782отребление кислd1f8орода клет8de2ками. Также он0315 об9566ладает иммуноc4cdмодулирующим д1f6cействием, сп3782особ9566ствующим укреплению иммуноc4cdз61b6ащитных сил организ5202ма. То071cкоферол проявляет выраженные неa969йропрот6882ективные, антиканцерогенные и гип3782олипидемические своb5a2йства [7, 87, 88].

То071cкоферолы усил9033ивают а5cbcнтиоксидантные своb5a2йства фосфолипидо377bв, препятствуют пер13c6оксидации ЭФЛce6e, увеличивая их55a2 стойкость к оксидативноc4cdму влиянию [88]. Соот6882ветственноc4cd, исходя из5202 патогенеa969тических55a2 особ9566енноc4cdстей ра341aзвития НАЖ3f9eБП, в большинстве реa6d2комендаций п3782остулируется, что9f2c витам8fd3ин Е слу62eaжит неa969от6882ъемлемым комп3782онеa969нтом л49d8ечения данноc4cdй патологии. В дf17bвух клинических55a2 исслd4b7едо377bваниях н0163азн0163ачение витамин0163а Е в до377bзе 800 М2353Е/сут паaf11циентам с вf12eерифицированным, п3782о да2a65нным биcbeaопсии, НАСГ880c в теченa621ие 24 неa969дель и 6 меae4dсяцев соот6882ветственноc4cd сп3782особ9566ствоb5a2вало до377bстоверноc4cdму снижf01dению активноc4cdсти АСТ и АЛТ, уменьшению выраженноc4cdсти сa0d3театоз61b6а и неa969кровоb5a2спалительноc4cdй активноc4cdсти [89]. Резуb55bльтаты дf17bвух представительных исследо377bваний, включивших55a2 213 взросc551лых (PIVENS) и 155 детей (TONIC) с НАЖ3f9eБП, продемон0315стрировали, что9f2c приc306менеa969ние витамин0163а Е в до377bзе 300–8ae3800 мг3f90/сут в теченa621ие 12 меae4dсяцев сп3782особ9566ствует уменьшению выраженноc4cdсти сa0d3театоз61b6а, воb5a2спаления и фиброз61b6а пе253aчени [51], что9f2c п3782озвоb5a2лило авторам рекомендо377bвать витам8fd3ин Е в до377bзе 800 МЕe8d4 в сc6b3утки паaf11циентам с НАСГ880c в кач350aестве тера1314пии 1-й72fe линии.

Эффективноc4cdсть и безопасноc4cdсть приc306менеa969ния гепатопрот6882ектора БАДdfb6 Геп949cагард Активe0a9 больными НАЖ3f9eБП п3782одтвержден0163а в ряде77cf исследо377bваний.

В сравнительноc4cdм исследо377bвании, проведенноc4cdм в ГБУЗ «Мос85beковский клинический н0163аучноc4cd-практический це7c55нтр» Департамента здравоb5a2охранеa969ния г. Мос0e52квы, в теченa621ие 15 лет8de2 н0163аблюдались пациенты с мет95baаболическими з61b6аболеваниями пе253aчени, преимущественноc4cd с НАЖ3f9eБП. В числе рe2a3азных гепатопрот6882екторов больным НАЖ3f9eБП в стадии стеатогепатита с н0163аличием синдрома цитолиз5202а и выраженноc4cdй жировоb5a2й дистрофией пе253aчени, со0332путствующей атерогенноc4cdй дислипидемией н0163азн0163ачался БАДdfb6 Геп949cагард Активe0a9 п3782о 6 к8b85апсул в сc6b3утки курсо48faм 3 месяца. Наил3ba5учшие р5b0dезультаты в в8b22иде ноc4cdрмализ5202ации биохимических55a2 проб9566 пе253aчени, исчезноc4cdвения клинических55a2 симптомов, п3782оложительноc4cdй мор9302фологической дин0163амики и н0163аступления п3782оложительноc4cdго клинического т16c0ечения НАЖ3f9eБП былa51bи п3782олучены приc306 исп3782ользовании БАДdfb6 Геп949cагард Активe0a9 паaf11циентами со ст0821еатозом и стеатогепатитом, т.е.23f1 1-й72fe и 2-й ст3f5aадиями НАЖ3f9eБП. Как самостоятельноc4cdе средствоb5a2 БАДdfb6 Ге2a3eпаград Активe0a9 оказ61b6ался эфф19b1ективным в улучшении состо9d66яния боль33f9ных НАЖ3f9eБП з61b6а сd181чет своb5a2е1388го мета6883болического влияния, улучшающе1388го функцион0163альную активноc4cdсть гепаa3d6тоцитов. Кром6747е тог2c1cо, приc306 приc306менеa969нии данноc4cdго сред4345ства б0ab4ольными, п3782олучавшими статины, ток7a80сические эффекты этих55a2 лекаb575рств н0163а фонеa969d711 НАЖ3f9eБП зн0163ачительноc4cd снижались ил9033и неa969 проявлялись воb5a2все. В итоге целев7067ых уровнеa969й липидноc4cdго сп3024ектра удавалось до377bстичь в боле8c4bе корот6882кие сро5779ки и приc306 меньших55a2 до377bз61b6ах статиноc4cdв [86].

В рандо377bмиз5202ированноc4cdм клиническом исследо377bвании н0163а бb94eазе ФГБОУ В2716О «Новоb5a2сибирский государственный меc065дицинский университет» Минздрава Роd29dссии приc306няли учdc36астие 58 пациенток с оa943жирением 1-й72fe степени, т.е.23f1 входящие в групп613aу риска70fb п3782о р92a3азвитию НАЖ3f9eБП, ко27feторые былa51bи рандо377bмиз5202ированы в осноc4cdвную групп613aу и групп613aу сравнеa969ния. Пациенткам об9566еих55a2 групп былa51bи рекомендо377bваны низ5202кокалорийн0163ая диета с ограничением жиров и легкоусвоb5a2яемых углевоb5a2до377bв и увеличение двигательноc4cdй активноc4cdсти. Больные осноc4cdвноc4cdй групп2da4ы п3782олучали БАДdfb6 Геп949cагард Активe0a9 п3782о 1 к8b85апсуле 3 раз61b6а в сc6b3утки воb5a2 в7939ремя еды. Продо377bлжительноc4cdсть н0163аблюдения составила 60 днеa969й, к е1388го окон0315чанию в осноc4cdвноc4cdй гр201aуппе от6882e3eeмечено боле8c4bе выраженноc4cdе с850cнижение окружноc4cdсти талии, ИМТ.

Показ61b6атели биоимпедансноc4cdго исслd4b7едо377bвания выявил9033и, что9f2c у пациенток осноc4cdвноc4cdй групп2da4ы статистически до377bстоверноc4cd сниз5202ил9033ись процент жировоb5a2й тe7d6кани ( с 472366,6±2,81 до377b 38,1±1,96%; р<0,005) и уровb035ень висцеральноc4cdго жира (с 15f8cb,21±1,93 до377b 12,41±1,18%; р<0,005), в гр201aуппе сравнеa969ния первый п3782оказ61b6атель ис2806пытывал неa969кот6882орую тенденцию к п3782овышению, а втоce8fрой неa969зн0163ачительноc4cd сниз5202ился. В осноc4cdвноc4cdй гр201aуппе былa51bи от6882e3eeмечены до377bстоверноc4cdе с850cнижение уро6412вня об9566ще1388го холестерин0163а, ЛПНП и триглицca2fеридо377bв, п3782овышение уро6412вня лип3782опрот6882еидо377bв высокой плот6882ноc4cdсти, с850cнижение уровнеa969й лептин0163а и иммуноc4cdреактивноc4cdго инсулин0163а. В гр201aуппе сравнеa969ния дан948dные п3782оказ61b6атели неa969 преf5f8терпели существенных из5202менеa969ний. При31c9 оценке качес01d3тва жиз5202ни пациенток, п3782олучавших55a2 БАДdfb6 Геп949cагард Активe0a9, от6882e3eeмечено улd812учшение таких55a2 пара31fcметров, ка997aк энеa969ргичноc4cdсть, эмоцион0163альные реакции, сон0315 [57].

На бb94eазе кафедры внутренних55a21748 болез3b74неa969й и неa969фрологии СЗГМУe383 им. И.И. Мечни143dкова в иссле8f74до377bвание былa51bи включены 25 пациеc1d2нтов, средний воb5a2зраст кот6882орых составил 45,4±16,2 г5632ода с верифицированноc4cdй жировоb5a2й инф435fильтрацией пе253aчени н0163а стадии сa0d3театоз61b6а. БАДdfb6 Геп949cагард Активe0a9 н0163азн0163ачали п3782о 1 к8b85апсуле 3 раз61b6а в сc6b3утки воb5a2 в7939ремя еды в теченa621ие 3 меae4dсяцев. После1571 курса приc306ема от6882мечен0163а от6882четливая п3782оложительн0163ая дин0163амика п3782о частот6882е выявл4454ения дискомфорта и тяжес2101ти в правоb5a2м п3782одреберье, тошнот6882ы, н0163арушения с393dтула; статистически зн0163ачимое с850cнижение уро6412вня об9566ще1388го холестерин0163а и ЛПНП (р<0,005), тенденция к снижf01dению уровнеa969й ЛПОНП, триглицca2fеридо377bв и коэффициента атерогенноc4cdсти. По да2a65нным Ф2b31иброМакс-теста, выявлялось с850cнижение активноc4cdсти процесса, фиброз61b6а, сa0d3театоз61b6а, метаболических55a2 н0163арушений. Исходноc4cd у п3782одавляюще1388го больш9bd5инства пациеc1d2нтов имел место9571 дисбиоз толстой к4d7fишки. На фонеa969d711 л49d8ечения от6882e3eeмечено увеличение до377bли бактероидо377bв с 11,3b80b±10,6 до377b 47,6±28,8% от6882 об9566ще1388го числа микроорганиз5202мов (p<0,0001), что9f2c демон0315стрирует сп3782особ9566ноc4cdсть сред4345ства воb5a2сстан0163авливать н0163арушенный микроб9566ный балан374cс в толстой к3badишке. На осноc4cdвании резуdfd8льтатов биоимпедансноc4cdго ан0163ализ5202а комп3782онеa969нтноc4cdго состава организ5202ма выявленоc4cd зн0163ачимое с850cнижение ИМ203aТ, в среднеa969м н0163а 10,7%, и количествоb5a2 жировоb5a2й тe7d6кани в организ5202ме пациеc1d2нтов н0163а 20,6%, от6882e3eeмечен ро5a5dст активноc4cdй клет8de2очноc4cdй масс7890ы н0163а 8,6%, что9f2c св8b22идетельствует о ноc4cdрмализ5202ации об9566мен0163а веществ.

По да2a65нным ультразвуковоb5a2го исслd4b7едо377bвания, состоялась ноc4cdрмализ5202ация размеров пе253aчени и регресс приз5202н0163аков жировоb5a2й инфил6666ьтрации пе253aчени. При31c9 оценке качес01d3тва жиз5202ни с п3782омощью оп59b3росника SF-36 (Short Ff967orm-36) п3782осле проведенноc4cdго л49d8ечения выявленоc4cd до377bстоверноc4cdе (р<0,05) улd812учшение п3782оказ61b6ателей, характериз5202ующих55a2 физ5202ический комп3782онеa969нт здо377bровья: п3782овышение уро6412вня физ5202ического функцион0315ирования, с850cнижение интенсивноc4cdсти болевоb5a2го синдрома, з61b6а сd181чет из5202менеa969ния кот6882орых от6882e3eeмечено п3782овышение уро6412вня ролевоb5a2го функцион0315ирования, об9566условленноc4cdго физ5202ическим состоянием, и соот6882ветственноc4cd, п3782овышение уро6412вня об9566ще1388го состо9d66яния здо377bровья [87].

Данный эффект п3782одтвержден патенfc11том «Сп3782особ9566 л49d8ечения боль33f9ных дисбактериозом кишечника» RU 2 571495 C1 от6882 23.09.20143e89. Резуb55bльтаты исслd4b7едо377bвания п3782о к9576линической эффективноc4cdсти БАДdfb6 Геп949cагард Активe0a9 былa51bи пре68ffдставлены в до377bкладе «Р2de9оль кишечноc4cdй микрофлоры и ее0e66 экзометаболитов в развитии НАЖ3f9eБП» н0163а Междун0163ародноc4cdм медицинском кон0315грессе «Современные методы профbd9fилактики, л49d8ечения и реабил9033итации», проходившем в Ганноc4cdвере (Германия) в июнеa969 20143e89 г.

Докладчиком выступил прe91fедседатель гастроэнтерологической секции П.В.0fb8 Селиверстов. Работ6882а былa51bа от6882мечен0163а дипломом Евр087cопейского н0163аучноc4cdго об9566щества и медалью им. А338eльберта Швейцера.

Заключение

На осноc4cdвании из5202ложенноc4cdго можноc4cd сд8704елать следующий вывоb5a2д: исп3782ользование ноc4cdвоb5a2го трехкомп3782онеa969нтноc4cdго гепатопрот6882ектора БАДdfb6 Геп949cагард Активe0a9 остается перспективным методо377bм первичноc4cdй и вae34торичноc4cdй профилактики НАЖ3f9eБП ка997aк в кач350aестве сред4345ства мон0315от6882ерапии, так и в сосcd8eтаве схемыdf97 л49d8ечения. Эффект от6882 курсовоb5a2го приc306менеa969ния БАДdfb6 Геп949cагард Активe0a9 проявляе37a1тся в синеa969ргичноc4cdм д949dействии е1388го комп3782онеa969нтов, что9f2c влечет з61b6а соб9566ой уменьшение выраженноc4cdсти сa0d3театоз61b6а и препятствует прa184огрессированию НАЖ3f9eБП. Кром6747е тог2c1cо, БАДdfb6 Геп949cагард Активe0a9 сп3782особ9566ствует ноc4cdрмализ5202ации жировоb5a2го об9566мен0163а, масс7890ы тел847eа, липидноc4cdго проф182bиля, име3bceет з61b6апатентованноc4cdе пребиот6882ическое дейс82c0твие, п3782оказ61b6ал хорошую переноc4cdсимость приc306 курсовоb5a2м приc306менеa969нии.

Все этиf786 своb5a2йства п3782озвоb5a2ляют рекомендо377bвать данный гепатопрот6882ектор для8ef4 исп3782ользования в практf140ике вaa17рача-клинициста.

Список литературы

1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. Широкова Е.Н., Буеверов А.О., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О., Цуканов В.В. Маммаев С.Н., Пальгова Л.К., Тихонов И.Н. Диагностика и лечение жировой болезни печени / Под ред. В.Т. Ивашкина. Методические рекомендации для врачей. М., 2015.

2. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность. Тер. архив. 2007;8:88–92.

3. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии. Клин. перспективы гастроэнтерол. Гепатол. 2009;1:3–9.

4. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. Рос. мед. вести. 2010;2:72–8.

5. Корнеева О.Н. Драпкина О.М. Буеверов А.О. Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. 2005;4:21–4.

6. Kotronen A., Yki-Jarvinen H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008;28:27–38.

7. Селиверстов П.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: от теории к практике. Архивъ внутренней медицины. 2015;1(21):19–26.

8. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Mae Deiehl A., Brunt E.M., Cusi K., Charlton M., Sanyal A.J. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology. 2012;142:1592–609.

9. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., Трухманов А.С., Блинов Д.В., Пальгова Л.К., Цуканов В.В., Ушакова Т.И. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2015;6:31–41.

10. Мехтиева С.Н., Мехтиева О.А. Современный взгляд на перспективы терапии неалкогольной жировой болезни печени. Эффективная фармакотерапия. 2011;2:50–7.

Об авторах / Для корреспонденции

А.Н. Казюлин – д.м.н., проф. кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ
им. А.И. Евдокимова Минздрава России, академик РАЕН; тел. 8 (499) 187-09-72; e-mail: alexander.kazyulin@yandex.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также