Возможности сывороточных маркеров ангиогенеза в прогнозировании врастания плаценты у беременных с предлежанием плаценты

Цель: Изучить прогностическую значимость сывороточных маркеров ангиогенеза в III триместре беременности для оценки вероятности врастания плаценты (ВП) и прогноза экстренного родоразрешения у пациенток с предлежанием плаценты. Материалы и методы: Исследование «случай-контроль» сывороточного уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF); плацентарного фактора роста (PlGF); растворимой fms-подоб¬ной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), определенных методом иммуноферментного анализа, у беременных, госпитализированных в Перинатальный центр ГБУЗ «ККБ №2» г. Краснодара в III триместре (26—38недель) с предлежанием и ВП(1-я группа, n=46), с предлежанием без ВП(2-я группа, n=42). ВП верифицировано интраоперационно при родоразрешении и данными гистологического исследования операционного материала. Изучалась корреляция уровня биомаркеров и глубины инвазии плаценты. Прогностическая значимость биомаркеров оценивалась с помощью мультивариативной логистической регрессии и ROC-анализа. Результаты: В группе с ВП, в отличие от пациенток без ВП, с увеличением срока гестации обнаружено повышение уровня PlGF и снижение отношения sFlt-1/PlGF со статистически значимой разницей между группами в сроке доношенной беременности > 37+0 недель (Me (IQR): 778(751—1057) против 190 (171—369) пг/мл, р=0,005и 1,1 (0,8-1,4) против 8,0(2,8—20,3), р=0,003соответственно). Отношение sFlt-1/PlGF<2,5 прогнозирует ВП с чувствительностью (Se) 65,2% (49,8—78,6%), специфичностью (Sp) 59,5%, (43,3—74,4%), прогностичностью положительного теста (PPV) 63,8% (53,6—72,9%), отрицательного теста (NPV) 61,0% (45,9—71,4%), площадью под ROC-кривой (AUC) 0,624 (0,514¬0,725), р=0,018. Включение в прогностическую модель данных о возрасте матери и кесаревом сечении в анамнезе повышает точность прогноза: Se=87,0% (73,7—95,1%), Sp=78,6% (63,2—89,7%), PPV=81,6% (71,1-89,9%), NPV=84,6% (72,0-92,1%), AUC=0,886 (0,800-0,944), р<0,001. Уровень PlGF (пг/мл) статистически значимо коррелирует с глубиной ВП (Spearman’s rho=0,292;p<0,01). Отношение sFlt- 1/PlGF<2,5 в сочетании с возрастом матери и фактом кесарева сечения в анамнезе прогнозирует вероятность экстренного родоразрешения при предлежании плаценты с Se=40,0% (21,1-61,3%), Sp=92,1% (82,4-97,4%), PPV=66,7% (38,4-88,2%), NPV=79,5% (68,4-80,0%), AUC=0,789 (0,689¬0,869), р<0,001. Заключение: Повышение уровней сывороточных маркеров ангиогенеза в III триместре может быть использовано для прогноза ВП и экстренногородоразрешения у беременных с предлежанием плаценты.

Врастание плаценты (ВП) — серьезное осложнение беременности с потенциальным риском неблагопри­ятного исхода для матери и плода. Частота ВП в последние 10-летия неуклонно растет и в специализи­рованных центрах достигает 9:1000 [1]. Стратегия по предотвращению неблагоприятных исходов ВП пред­усматривает заблаговременную дородовую госпита­лизацию беременных в центры 3-го уровня, раннее плановое оперативное родоразрешение с привлечени­ем мультидисциплинарной команды специалистов и высокотехнологичного оборудования с учетом высо­кого риска массивной кровопотери, травмы смежных органов, гистерэктомии и неонатальных осложне­ний [2-9].

Антенатальная диагностика ВП основывается на учете факторов риска и данных визуализиру­ющих методов исследования [3, 5, 10]. В то же время исследования последних лет обнаружили, что точность антенатальной лучевой диагностики (ультразвукового исследования (УЗИ), магнитно-резонансной томографии (МРТ)) оказалась ниже, чем предполагалось ранее, а ложноположительные заключения ведут к выполнению дополнительных инвазивных вмешательств и досрочному родораз- решению пациенток без ВП [5, 11]. Таким образом, актуально изучение диагностических возможностей дополнительных биологических маркеров аномаль­ной инвазии плаценты [12—20].

Среди большого количества потенциальных сывороточных предикторов ВП особый интерес представляют маркеры ангиогенеза [12-14, 15, 19]. С одной стороны, локальный дисбаланс этих белков как фактора неконтролируемой инвазии трофобласта подтвержден рядом морфологических исследований [12, 15, 21]. С другой стороны, дока­занная значимость диспропорции сывороточного уровня растворимой fms-подобной тирозинкина- зы-1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1 — sFlt-1) и плацентарного фактора роста (placental growth factor, PlGF) в генезе преэклампсии и возможности раннего прогноза развития этого грозного осложне­ния беременности [22-24] повышают перспективы использования данной группы аналитов в рутинной клинической практике как мультимодального био­маркера. Это актуализирует изучение закономерно­стей изменения их концентрации в крови беремен­ных при различной акушерской патологии.

Целью исследования явилось изучение прогности­ческой значимости уровня маркеров ангиогенеза: сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF), PlGF, sFlt-1 в сыво­ротке крови в III триместре у беременных с предле­жанием плаценты (ПП) для оценки вероятности ВП, глубины инвазии плаценты, прогноза экстренного родоразрешения.

Материалы и методы

Исследование «случай-контроль» на базе Перинатального центра ГБУЗ «ККБ №2» г. Краснодара в период с 01.12.2019 по 01.03.2021. Исследование одобрено Комитетом по этике ГБУЗ «ККБ №2» (протокол № 90 от 13.11.2019). Дизайн исследования выполнен в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации и предусма­тривал анализ крови на сывороточные маркеры анги­огенеза (PlGF, sFlt-1, VEGF) в дополнение к стандарт­ному обследованию в соответствии с Приложением 1 к Приказу МЗ РФ № 572Н 01.11.2012 г. беременных с ПП, госпитализированных в отделение патологии беременных Перинатального центра в III триместре. Забор материала проводился после получения пись­менного информированного согласия пациенток до введения стероидов и гемотрансфузии (в случае необходимости их применения).

Критерии включения: антенатальный диаг­ноз О44.0-О44.1 с/без О43.2 (МКБ-10), соглас­но данным УЗИ и/без МРТ, срок беременности 26-38 недель, информированное письменное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения: многоплодная беремен­ность, преэклампсия, антенатальная гибель плода, наличие врожденных пороков развития плода, явившихся показанием к досрочному прерыванию беременности.

Согласие на участие в исследовании получено у 93 пациенток, соответствовавших критериям вклю­чения. В последующем 5 пациенток исключены из исследования: с двумя была утрачена связь, исход беременности не отслежен; у двух при продолжаю­щемся наблюдении до родов диагноз ПП был исклю­чен, у одной развилась преэклампсия в послеродовом периоде. Всего в исследование были включены 88 пациенток.

Клинические группы

Пациентки были разделены на группы соглас­но клиническому диагнозу, верифицированному интраоперационно и по данным гистологического исследования операционного материала (при нали­чии). Глубина ВП определялась в соответствии с рекомендациями FIGO [25]. Специалисты, выпол­нявшие иммуноферментный анализ, не имели дан­ных о клиническом диагнозе пациенток.

Методика

После забора образца крови из периферической вены в вакуумную пробирку с активатором сверты­вания и экспозиции при комнатной температуре в течение 30 минут проводилось центрифугирование образца в течение 15 минут при частоте оборо­тов 2,5 тыс/мин с центробежным ускорением RCF 1100 G (центрифуга Liston C2202 (www.liston.ru). Далее образцы сыворотки немедленно заморажива­лись и хранились при температуре -80°С до вып...

Макухина Т.Б., Пенжоян Г.А., Амирханян А.М.