Возможности терапии ВПЧ-ассоциированного хронического цервицита у женщин

Цель исследования. Изучить возможности диагностики и лечения хронического цервицита у женщин с ВПЧ-инфекцией в зависимости от биомаркеров пролиферации и канцерогенеза эпителия шейки матки.
Материал и методы. У 245 женщин с хроническим ВПЧ-цервицитом и у 20 здоровых женщин изучено соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 в моче (с помощью тест-системы Estramet) и экспрессия белка p16ink4-α в эпителии шейки матки иммуноцитохимическим методом. У 30 больных для лечения ВПЧ цервицита использован комплекс препарата промисан с α-интерфероном или панавиром, еще 30 пациенток получали только панавир или α-интерферон.
Результаты. Установлена прямая связь экспресии онкобелка р16ink4α и низкого показателя соотношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 с длительной персистенцией ВПЧ и прогрессирующим течением патологии шейки матки.
Заключение. Комплексное лечение в течение 6 мес. препаратом промисан и противовирусными средствами привело к нормализации обмена метаболитов эстрогенов, элиминации ВПЧ и регрессии воспалительной реакции и CIN I–II до цитологической нормы у 86,7–93,3% женщин.

Хронический цервицит (ХЦ) с персистирующей папилломавирусной инфекцией приобретает особое значение из-за высокого риска развития неопластических процессов и рака шейки матки [1–4]. Вирус папилломы человека (ВПЧ) считается самой распространенной из всех инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и выявляется у 82% сексуально активного населения [5, 6]. Ежегодно во всех странах регистрируется более 500 тысяч новых случаев рака шейки матки, свыше 300 тысяч женщин умирают от этого заболевания [7, 8]. При поражении высокоонкогенными типами ВПЧ может иметь место интеграция вирусного генома в геном инфицированной эпителиальной клетки, что приводит к продукции вирусных онкогенов и онкобелков [9].

Один из них – онкобелок Е7, воздействуя на клеточный цикл, вызывает неконтролируемую пролиферацию зараженных ВПЧ клеток и гиперэкспрессию белка р16ink4-α. Гиперэкспрессия онкопротеина р16ink4α и его накопление в цитоплазме позволяют на доклиническом этапе выявить предраковые состояния и самые ранние формы рака шейки матки [10–13].

В настоящее время общепризнано участие метаболитов эстрогенов в развитии неопластических процессов в тканях шейки матки и в повреждении ДНК. У здоровых пациентов концентрация 2-гидрокисэстрона (2-ОНЕ1) должна превышать концентрацию 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1) как минимум в 2 раза [14].

Установлено, что при персистенции ВПЧ в цервикальном эпителии образуется аномально высокое количество 16α-ОНЕ1, который является сильным агонистом эстрадиола и ковалетно связывается с рецепторами эстрогена. При этом блокируется апоптоз, усиливается клеточная пролиферация и стимулируется экспрессия онкогена Е7, ответственного за опухолевую трансформацию клеток. Второй метаболит – 2-ОНЕ1 является слабым агонистом эстрадиола и не оказывает пролиферативного действия, а по некоторым данным даже блокирует пролиферацию. В результате в тканях шейки матки формируется порочный круг, когда агрессивный метаболит 16α-ОНЕ1 создает благоприятные условия для развития опухоли, стимулируя синтез онкобелка Е7. Чрезвычайно важно определение онкогенного потенциала вируса у женщин с хроническим цервицитом и ВПЧ-инфекцией, поскольку именно это позволяет сделать выбор между консервативной или оперативной тактикой лечения.

Целью исследования стало изучение возможности дифференцированного подхода к диагностике и лечению ХЦ у женщин с ВПЧ-инфекцией в зависимости от биомаркеров пролиферации и канцерогенеза эпителия шейки матки – белка р16ink4α и соотношения метаболитов 2-гидроксиэстрона к 16α-гидроксиэстрону.

Материал и методы исследования

Всего в исследовании приняли участие 265 женщин: 245 с хроническим цервицитом и 20 здоровых. Они были распределены в три группы – основную, группу сравнения и контрольную. Основная группа, состоящая из 167 вирус-позитивных пациенток, по характеру течения инфекционного процесса была разделена на две подгруппы: в первую вошли 77 женщин с хронической персистирующей ВПЧ-инфекцией, во вторую – 90 с транзиторной формой ВПЧ-инфекции (в процессе наблюдения произошла элиминация вируса). Группа сравнения состояла из 78 женщин с хроническим цервицитом и отрицательным результатом ВПЧ, контрольная – из 20 здоровых женщин. Пациенткам проводили комплексное клинико-лабораторное обследование, бактериоскопическое и микробиологическое исследование отделяемого цервикального канала. Для обнаружения хламидий, микоплазм, уреаплазм, вируса простого герпеса, цитомегаловируса, высокоонкогенных и низкоонкогенных типов ВПЧ использовали метод полимеразной цепной реакции с генотипированием вирусов ВПЧ. Применяли также цитологические методы: традиционную и жидкостную цитологию мазков из экзо- и эндоцервикса, гистологическое исследование биоптатов шейки, иммуноцитохимическое исследование экспрессии белка p16ink4-α с экзо- и эндоцервикса на основе жидкостной цитологии, количественное определение метаболитов эстрадиола 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 в утренней порции мочи методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы Estramet.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ Exсel MS Office XP. Для качественных переменных рассчитывались абсолютные и относительные (%) величины. Для оценки достоверности различий в группах применяли непараметрический критерий χ2. Оценку достоверности различия величин исследованных показателей осуществляли по t-критерию Стьюдента для несвязанных совокупностей (достоверность при уровне значимости р<0,05). Сила ассоциаций с риском развития персистенции ВПЧ-инфекции оценивалась в значениях показателя соотношения шансов (odds ratio, OR) по формуле:

OR=(a*d)/(b*c),

где а – число индивидуумов с наличием данного маркера в исследуемой группе; b – число индив...

Мальцева Л.И., Фаррахова Л.Н.