Возможности ткане­селективной эстрогенной регуляции у пациенток в постменопаузе

Постменопауза характеризуется снижением уровней половых стероидных гормонов, что ассоциировано с возникновением вазомоторных симптомов, генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС), изменением состояния кожи и молочных желез, нарушениями липидного и углеводного профилей, эндотелиальной дисфункцией и повышением кардиометаболических рисков, снижением минеральной плотности костной ткани. На сегодняшний день наиболее эффективным методом коррекции разнообразных симптомов менопаузы является менопаузальная гормональная терапия; в качестве одного из ее вариантов в постменопаузе рассматривается применение тиболона – тканеселективного регулятора эстрогенной активности.
В обзоре представлена история изучения молекулы тиболона – синтетического стероида с эстрогенной, прогестагенной и андрогенной активностью. Механизм действия тиболона заключается в образовании трех активных метаболитов: 3-β-гидрокситиболона и 3-α-гидрокситиболона, которые отвечают за его эстрогенные эффекты и присутствуют преимущественно в неактивной сульфатированной форме, и Δ4-тиболона, который обладает прогестагенным и андрогенным свойствами. На фоне применения тиболона в постменопаузе отмечено эффективное устранение вазомоторных симптомов и ГУМС, повышение минеральной плотности костной ткани, наблюдались положительные эффекты в отношении сердечно-сосудистой и центральной нервной систем; при этом не отмечено стимулирующего влияния на эндометрий. Отдельно рассматривается механизм влияния тиболона на молочную железу. Таким образом, тиболон обладает избирательной эстрогенной активностью и регулирует действие в различных тканях, что делает его уникальным представителем класса STEAR.
Заключение: Тиболон является первым представителем селективных тканевых регуляторов эстрогенной активности. Разнообразные гормональные эффекты тиболона обусловлены действием нескольких ключевых метаболитов на различные ткани. На сегодняшний день тиболон может рассматриваться в качестве эффективной терапии для многих женщин в постменопаузе. Необходимо учитывать ряд особенностей действия тиболона и, исходя из этого, определять возможность назначения данной терапии для конкретной пациентки. 

Вклад авторов: Ярмолинская М.И. – концепция и план исследования, анализ данных и выводы; Ярмолинская М.И., Колошкина А.В. – сбор данных, подготовка рукописи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Ярмолинская М.И., Колошкина А.В. Возможности тканеселективной эстрогенной регуляции у пациенток в постменопаузе.
Акушерство и гинекология. 2024; 5: 32-43
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.117

Постменопауза и климактерический синдром

Постменопауза – это физиологический период жизни женщины, который характеризуется гипоэстрогенным состоянием, гипергонадотропной овариальной недостаточностью и связан с изменением функции лимбической системы, нарушением секреции нейрогормонов, развитием инволютивных и атрофических процессов в репродуктивных и нерепродуктивных органах-мишенях [1]. Средний возраст наступления менопаузы в мире составляет 48,8 года, в Российской Федерации – от 49 до 51 года. Диагноз менопаузы устанавливается ретроспективно, при условии аменореи не менее 12 месяцев, которая обусловлена потерей фолликулярной активности яичников и снижением количества эстрогенов, что обусловливает развитие большинства симптомов менопаузы [1].

Наиболее частым проявлением является климактерический синдром, проявляющийся приливами «жара», гипергидрозом, который встречается у 75% женщин и наиболее выражен в первые годы постменопаузы [2]. Со временем у женщин могут развиваться признаки генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС), такие как вульвовагинальная атрофия, зуд, жжение, диспареуния, недержание мочи и дизурия – такие жалобы предъявляют до 80% женщин в постменопаузе. Известно, что эстрогены оказывают положительное влияние на эндотелий гладкой мускулатуры сосудов. Дефицит эстрогенов в период постменопаузы может привести к ухудшению эндотелийзависимой вазодилатации [3]. Установлено, что постменопауза характеризуется эндотелиальной дисфункцией, являющейся важным предиктором сердечно-сосудистых событий и сопровождающейся вялотекущим хроническим воспалением, потерей сосудистого тонуса и повышенной экспрессией молекул адгезии такими эндотелиальными клетками, как члены суперсемейства Ig (ICAM, VCAM), интегрины (CD11b) и селектины (CD62L и CD62E) [4]. Вышеперечисленные молекулы облегчают транспорт лейкоцитов (полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов, происходящих из моноцитов, и лимфоцитов) в интиму медиа, вызывая эндотелиальную дисфункцию и сердечно-сосудистые заболевания [5]. Другие воспалительные биомаркеры также могут прогнозировать сосудистые события, включая провоспалительные цитокины (интерлейкин (IL)-6, фактор некроза опухоли (TNF)-α), хемокины и микрочастицы, сложные везикулярные структуры, выделяемые активированными или апоптотическими эндотелиальными клетками, лейкоцитами или тромбоцитами, которые содержат фосфолипидный бислой с трансмембранными рецепторами. Активные формы кислорода (АФК) и оксид азота (NO) также участвуют в воспалении, дестабилизации бляшек, привлечении воспалительных клеток и раннем атерогенезе [6]. Воспаление и повреждение сосудов могут быть связаны с вазомоторными и эмоциональными симптомами, главным образом приливами жара и депрессивным настроением [7], которые могут быть ассоциированы с другими метаболическими нарушениями, частыми в период менопаузы, такими как увеличение веса, дислипидемия и резистентность к инсулину. У женщин в постменопаузальном периоде может быть увеличено количество циркулирующих маркеров воспаления, таких как TNF-α, что повышает чувствительность артерий к вазоконстрикции [8], а также уровни хемокина IL-8, которые вызывают расширение сосудов во время приливов [9].

Также постменопауза характеризуется сексуальной дисфункцией, эмоциональной лабильностью и склонностью к депрессивным состояниям, что часто сочетается с вазомоторными симптомами и ночной потливостью, приводит к снижению качества сна и бессоннице (встречается у 35–60% женщин в постменопаузе) и является результатом нарушения регуляции норадренергической и серотонинергической систем [1, 10]. Эти же процессы являются причиной нарушений когнитивной функции (снижение концентрации внимания и памяти), которые коррелируют с вазомоторными симптомами, депрессией и тревожными состояниями у женщин в постменопаузе [1].

Гипоэстрогенемия также оказывает негативное влияние на костный метаболизм – в период постменопаузы процессы костной резорбции преобладают над процессами формирования костной ткани. Усилению костной резорбции способствуют и снижение с возрастом абсорбции кальция в ки­шеч­­­нике, дефицит витамина D, нарушение обра­зования в почках активного 1,25-дигидроксивитамина D3. Эти изменения приводят к снижению минеральной плотности костной ткани (МПК), переломам при минимальной нагрузке на скелет (низкоэнергетические переломы). Среди женщин в возрасте 50 лет и старше в Российской Федерации остеопороз выявляется в 34% случаев, а частота остеопении составляет 43% [11].

Значение менопаузальной гормональной терапии

Главной целью менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у п...

Ярмолинская М.И., Колошкина А.В.