Возможности управления ранним этапом воспаления и тромбообразования при различных сердечно-сосудистых заболеваниях

Циркулирующие тромбоцитарно-лейкоцитарные агрегаты (ТЛА) обнаружены у пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы и считаются чувствительным маркером активации тромбоцитов. В то же время характеристики ТЛА в циркулирующей крови продолжают обсуждаться в контексте поиска ранних маркеров развития воспаления, что позволило бы приблизиться к возможности ограничения развития воспалительной реакции на самых ранних этапах. Обзор посвящен анализу ТЛА в контексте оценки функциональной активности тромбоцитов и возможностей межклеточной кооперации клеток крови при активации лейкоцитов на раннем этапе реализации воспаления. Приводятся доказательства, что взаимодействие тромбоцитов с нейтрофилами, моноцитами и лимфоцитами обеспечивает активацию и привлечение лейкоцитов в очаг воспаления, а выраженность и специфика тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий определяются спектром агонистов, запускающих разнообразные внутриклеточные сигнальные пути. Представлены аргументы, почему при использовании определенных фармакологических препаратов можно рассчитывать на ингибирование стимулированных тромбоцитов и блокирование связывания активированных тромбоцитов с лейкоцитами, и тем самым ограничивать инициацию воспаления. Накопленные знания создают предпосылки для одновременного управления процессами воспаления и тромбообразования при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Взаимодействия между клетками крови в виде клеточных агрегатов наблюдаются при различных физиологических и патологических состояниях организма. Адгезия и агрегация клеток модулируются специфическими взаимодействиями (биологически активные вещества, реакция антиген—антитело, посредством макромолекул адгезии) или неспецифическими (силы Ван-дер-Ваальса, электростатические взаимодействия, межклеточные контакты и др.). Эти взаимодействия сопровождаются морфологическим и функциональным изменением клеток крови. В аспекте кинетических процессов адгезию (или агрегацию) клеток разделяют на 4 основных этапа: транспорт, активация клеток (эндогенная или экзогенная), физическая или стерическая перестройка биомембран и контакт (межклеточный или с искусственной поверхностью).

Циркулирующие тромбоцитарно-лейкоцитарные агрегаты (ТЛА) обнаружены у пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы и считаются чувствительным маркером активации тромбоцитов [1, 2]. Тем не менее характеристики ТЛА в циркулирующей крови продолжают обсуждаться в контексте поиска ранних маркеров развития воспаления [3], что позволило бы приблизиться к возможности ограничения развития воспалительной реакции на самых ранних этапах. Существующий дуализм мнений заслуживает обсуждения.

Биологическое значение формирования ТЛА в периферической крови. В циркулирующей крови здоровых людей тромбоциты связаны с 3,2% лимфоцитов, 4,1% моноцитов и 2,5% гранулоцитов [4]; причем in vitro можно увеличить количество ТЛА путем стимуляции тромбоцитов агонистами и/или увеличения времени инкубации клеток крови [5]. Если это так, то вполне обоснованным представляется вывод исследователей, что ТЛА являются чувствительным маркером активации циркулирующих тромбоцитов. Подтверждение феномена спонтанной агрегации циркулирующих клеток крови можно найти в исследованиях [6], которые зарегистрировали максимальную активацию тромбоцитов у индивидуумов уже через 10 мин после начала физической нагрузки. Вероятно, кратковременной активации симпатико-адреналовой системы (повышения уровня адреналина) в циркулирующей крови при выполнении физической нагрузки вполне достаточно для инициирования процесса формирования ТЛА. Необходимо отметить, что блокирование молекул адгезии и интегринов посредством моноклональных антител не влияет на интактные тромбоциты, но ингибирует их агрегацию, индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ) [7]. Это свидетельствует, что в физиологических условиях ТЛА образуются только при наличии функционально активных клеток крови. S.L. Yan и соавт. [8] подтверждают, что активированные тромбоциты имеют высокую степень адгезии к лейкоцитам.

У здоровых лиц различные фенотипы циркулирующих моноцитов крови находятся в постоянных и обратимых взаимодействиях с тромбоцитами, которые преимущественно зависят от модуляции внутриклеточного уровня кальция [9]. Пропорции моноцитарно-тромбоцитарных агрегатов (МТА), относящихся к отдельным фенотипам моноцитов, определяли в крови 10 здоровых лиц (средний возраст 35 лет, 50% мужчины) с помощью проточной цитометрии. Результаты сравнивали с образцами крови после добавления антикоагулянта этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), являющейся мощным Ca2+-хелатирующим агентом. Фенотипы моноцитов были определены как CD14(++)–CD16(–)–CCR2+ (1-я группа), CD14(++)–CD16(+)–CCR2+ (2-я группа) и клетки CD14(+) CD16(++)–CCR2– (3-я группа). Большинство моноцитов проявило агрегацию с тромбоцитами при наличии гепарина в образцах, тогда как в случае использования ЭДТА большинство моноцитов не были связаны с тромбоцитами (р<0,001 для всех фенотипов моноцитов).

Благодаря исследованиям H.M. Rinder и соавт. [10] сформировалось некое представление о взаимодействии клеток крови при формировании агрегатов у здоровых индивидуумов. Во-первых, моноциты и нейтрофилы связывают активированные тромбоциты в цельной крови посредством протеина GMP-140 (granule membrane protein-140); во-вторых, моноциты имеют преимущество перед нейтрофилами в связывании активированных тромбоцитов, особенно в случаях, когда используются менее мощные агонисты тромбоцитов, и в-третьих, образование тромбоцитарных агрегатов, вероятно, первоначально связано с взаимодействием неактивированных тромбоцитов с лейкоцитами, а последующая диссоциация агрегатов позволяет активированным тромбоцитам повторно прикрепляться к моноцитам и нейтрофилам через GMP-140.

Участие селектинов тромбоцитов в формировании ТЛА не вызывает сомнений. Более того, можно констатировать, что активированные тромбоциты в циркулирующей крови являются носителями молекул CD62P, а экспрессия молекул адгезии (CD62P и CAP1) в комбинациях некоторых агонистов, в частности

Баринов Э.Ф.