Возможный выбор новых пероральных антикоагулянтов при неклапанной фибрилляции предсердий: обзор мета-анализов

В обзоре представлены результаты мета-анализов, включающих данные всех 4 исследований новых пероральных антикоагулянтов для профилактики инсульта или системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Установлено, что все исследуемые препараты имели благоприятный профиль риска/эффективности, а также обеспечивали значительное снижение частоты развития инсульта, внутричерепного кровоизлияния и смертности. При этом увеличивалось число желудочно-кишечных кровотечений. Относительная эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов согласуются у пациентов с различными клиническими характеристиками. Полученные данные позволяют представить более полную картину новых пероральных антикоагулянтов как терапевтического способа снижения риска развития инсульта в данной популяции пациентов.

С 2005 г. в 5 крупных исследованиях III фазы изучены 4 новых пероральных антикоагулянта (НПАК) — дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан — для профилактики тромбоэмболических эпизодов у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) [1—4]. Каждый НПАК сравнивался с варфарином, а в исследование AVERROES были включены пациенты, которые считались неподходящими для варфарина, и апиксабан сравнивался с ацетилсалициловой кислотой (АСК). Результаты этих проспективных исследований привели к одобрению Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) первых 3 НПАК, что повлекло за собой как минимум 3 подтверждения комитетами по выработке единых рекомендаций применения НПАК для профилактики инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП по всему миру. Четвертый НПАК, эдоксабан, после недавней публикации результатов исследования ENGAGE-AF [4] уже зарегистрирован в США.

В многочисленных публикациях и учебных пособиях детально изложены результаты этих исследований, эффективность и безопасность НПАК, возможность их применения у больных отдельных категорий. Вместе с тем остается ряд вопросов окончательного выбора препарата в конкретной клинической ситуации. Попытки решения этой проблемы стали предметом нескольких обзоров [5—9]. Авторы пришли к выводу, что НПАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан), по-видимому, являются: а) как минимум такими же эффективными, как и варфарин, у пациентов с неклапанной ФП; б) применение НПАК по сравнению с варфарином сопряжено с более простым приемом; в) являются более безопасными у пациентов, получающих долгосрочное лечение; г) выбор антитромботической терапии должен основываться на факторах риска развития тромбоэмболических осложнений и кровотечений, переносимости, лекарственных взаимодействиях, клинических характеристиках и стоимости препарата; д) требуется дальнейшее изучение соотношения эффективности и безопасности НПАК для пациентов разных подгрупп. Эти заключения поддерживаются постмаркетинговыми анализами эффективности, безопасности и чистой выгоды НПАК в крупных регистрах и моделирующих исследованиях [10—11].

Вместе с тем представленные исследования НПАК, препаратом сравнения в которых являлся варфарин, имели важные различия, что исключает прямые сравнения. Представляется, что при проведении непрямого сравнения следует действовать с предельной осторожностью. Так, проведение косвенного сравнения между фибринолитическими препаратами – тканевым активатором плазминогена, стрептокиназой, и анистреплазой показало относительное снижение смертности в плацебо-контролируемых исследованиях (25, 25 и 50% соответственно) [12—14]. На основании этих результатов можно бы сделать вывод, что анистреплаза эффективнее сравниваемых препаратов. Однако в прямом сравнении этих препаратов в исследовании ISIS-3 [15] никакой разницы в конечных точках не замечено. Таким образом, косвенное сравнение может вводить в заблуждение, и создается иллюзия определенности там, где ее нет.

Следует также признать, что существует множество ограничений в сравнении различных исследований, несмотря на общий препарат сравнения: разные препараты, разный дизайн исследований, разные популяции пациентов. Использовавшиеся НПАК были препаратами одного класса, но с разными точками приложения. Дабигатран, ривароксабан и апиксабан различаются по механизмам действия (ингибирование IIa и Ха факторов); фармакологии (неактивная форма лекарства, константы ассоциации и диссоциации); фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам (периоды полуабсорбции, период полувыведения, метаболизм); межлекарственным взаимодействиям; побочным эффектам.

Различался и дизайн: исследование RE-LY было проспективным рандомизированным открытым с маскированием критериев оценки, в котором сравнивался дабигатран в слепой дозе 110 мг и 150 мг 2 раза в день с открытым приемом варфарина. В то же время оставшиеся 3 исследования были слепыми рандомизированными контролируемыми, сравнивающими ривароксабан 20 мг ежедневно, апиксабан 5 мг 2 раза в день и 2 дозы эдоксабана (30 и 60 мг ежедневно) соответственно с варфарином.

Важным фактором также являлись различия в популяции пациентов, поскольку разница в базовом риске пациентов в одном исследовании может повлиять на его абсолютные показатели конечных точек, что затрудняет сравнение между препаратами. В частности, у более пожилых пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, риск развития тромбоэмболических осложнений был в среднем более высоким, чем у пациентов, включенных в исследования III фазы дабигатрана и апиксабана. В исследование ROCKET AF включались пациенты, перенесшие ранее инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или системную эмболию (СЭ), либо имели как минимум 2 других фактора риска, применяемых для оценки по шкале CHADS2. Более того, доля пациентов в исследовании ROCKET AF только с 2 факторами р...

Татарский Б.А., Казеннова Н.В.