Возможный выбор новых пероральных антикоагулянтов при неклапанной фибрилляции предсердий: обзор мета-анализов

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2015.3.97-105

27.03.2015
804

Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр, 197341 ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург

В обзоре представлены результаты мета-анализов, включающих данные всех 4 исследований новых пероральных антикоагулянтов для профилактики инсульта или системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Установлено, что все исследуемые препараты имели благоприятный профиль риска/эффективности, а также обеспечивали значительное снижение частоты развития инсульта, внутричерепного кровоизлияния и смертности. При этом увеличивалось число желудочно-кишечных кровотечений. Относительная эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов согласуются у пациентов с различными клиническими характеристиками. Полученные данные позволяют представить более полную картину новых пероральных антикоагулянтов как терапевтического способа снижения риска развития инсульта в данной популяции пациентов.

С 2005 г. в 5 крупных исследованиях III фазы изучены 4 новых пероральных антикоагулянта (НПАК) — дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан — для профилактики тромбоэмболических эпизодов у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) [1—4]. Каждый НПАК сравнивался с варфарином, а в исследование AVERROES были включены пациенты, которые считались неподходящими для варфарина, и апиксабан сравнивался с ацетилсалициловой кислотой (АСК). Результаты этих проспективных исследований привели к одобрению Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) первых 3 НПАК, что повлекло за собой как минимум 3 подтверждения комитетами по выработке единых рекомендаций применения НПАК для профилактики инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП по всему миру. Четвертый НПАК, эдоксабан, после недавней публикации результатов исследования ENGAGE-AF [4] уже зарегистрирован в США.

В многочисленных публикациях и учебных пособиях детально изложены результаты этих исследований, эффективность и безопасность НПАК, возможность их применения у больных отдельных категорий. Вместе с тем остается ряд вопросов окончательного выбора препарата в конкретной клинической ситуации. Попытки решения этой проблемы стали предметом нескольких обзоров [5—9]. Авторы пришли к выводу, что НПАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан), по-видимому, являются: а) как минимум такими же эффективными, как и варфарин, у пациентов с неклапанной ФП; б) применение НПАК по сравнению с варфарином сопряжено с более простым приемом; в) являются более безопасными у пациентов, получающих долгосрочное лечение; г) выбор антитромботической терапии должен основываться на факторах риска развития тромбоэмболических осложнений и кровотечений, переносимости, лекарственных взаимодействиях, клинических характеристиках и стоимости препарата; д) требуется дальнейшее изучение соотношения эффективности и безопасности НПАК для пациентов разных подгрупп. Эти заключения поддерживаются постмаркетинговыми анализами эффективности, безопасности и чистой выгоды НПАК в крупных регистрах и моделирующих исследованиях [10—11].

Вместе с тем представленные исследования НПАК, препаратом сравнения в которых являлся варфарин, имели важные различия, что исключает прямые сравнения. Представляется, что при проведении непрямого сравнения следует действовать с предельной осторожностью. Так, проведение косвенного сравнения между фибринолитическими препаратами – тканевым активатором плазминогена, стрептокиназой, и анистреплазой показало относительное снижение смертности в плацебо-контролируемых исследованиях (25, 25 и 50% соответственно) [12—14]. На основании этих результатов можно бы сделать вывод, что анистреплаза эффективнее сравниваемых препаратов. Однако в прямом сравнении этих препаратов в исследовании ISIS-3 [15] никакой разницы в конечных точках не замечено. Таким образом, косвенное сравнение может вводить в заблуждение, и создается иллюзия определенности там, где ее нет.

Следует также признать, что существует множество ограничений в сравнении различных исследований, несмотря на общий препарат сравнения: разные препараты, разный дизайн исследований, разные популяции пациентов. Использовавшиеся НПАК были препаратами одного класса, но с разными точками приложения. Дабигатран, ривароксабан и апиксабан различаются по механизмам действия (ингибирование IIa и Ха факторов); фармакологии (неактивная форма лекарства, константы ассоциации и диссоциации); фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам (периоды полуабсорбции, период полувыведения, метаболизм); межлекарственным взаимодействиям; побочным эффектам.

Различался и дизайн: исследование RE-LY было проспективным рандомизированным открытым с маскированием критериев оценки, в котором сравнивался дабигатран в слепой дозе 110 мг и 150 мг 2 раза в день с открытым приемом варфарина. В то же время оставшиеся 3 исследования были слепыми рандомизированными контролируемыми, сравнивающими ривароксабан 20 мг ежедневно, апиксабан 5 мг 2 раза в день и 2 дозы эдоксабана (30 и 60 мг ежедневно) соответственно с варфарином.

Важным фактором также являлись различия в популяции пациентов, поскольку разница в базовом риске пациентов в одном исследовании может повлиять на его абсолютные показатели конечных точек, что затрудняет сравнение между препаратами. В частности, у более пожилых пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, риск развития тромбоэмболических осложнений был в среднем более высоким, чем у пациентов, включенных в исследования III фазы дабигатрана и апиксабана. В исследование ROCKET AF включались пациенты, перенесшие ранее инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или системную эмболию (СЭ), либо имели как минимум 2 других фактора риска, применяемых для оценки по шкале CHADS2. Более того, доля пациентов в исследовании ROCKET ...

Список литературы

  1. Connolly S., Ezekowitz M,, Yusuf S.,, Eikelboom J., Oldgren J., Parekh A., Pogue J., Reilly P., Themeles E., Varrone J., Wang S., Alings M., Xavier D., Zhu J., Diaz R., Lewis R., Darius H., Diener H., Joyner C., Wallentin L., and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139—1151.
  2. Patel M., Mahaffey K., Garg J., Pan G., Singer D., Hacke W., Breithardt G., Halperin J., Hankey G., Piccini J., Becker R., Nessel C., Paolini J., Berkowitz S., Fox R., Califf R., and the ROCKET AF Steering Committee for the ROCKET AF Investigators. N Engl J Med 2011; 365:883—891.
  3. Grange C., Alexander D., McMurray D., Lopes R., Hylek E., Hanna M., Al-Khalidi H., Ansell J., Atar D., Avezum A., Bahi M., M.D., Diaz R., Easton J., Ezekowitz A., Flaker G., Garcia D., Geraldes M., Gersh G., Golitsyn S., Goto S., Hermosillo A., Hohnloser S., Horowitz J., Mohan P., Jansky P., Lewis B., Lopez-Sendon J., Pais P., Parkhomenko A., Verheugt F., Zhu J., and Wallentin L, for the ARISTOTLE Committees and Investigators N Engl J Med 2011; 365:981—992.
  4. Giugliano R., Ruff C., Braunwald E., Murphy S., Wiviott S., Halperin J., Waldo A., Ezekowitz M., Weitz J., Špinar J., Ruzyllo W., Ruda M., Koretsune Y., Betcher J., Shi M., Grip L., Patel I., Hanyok J., Mercuri M., Antman E for the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. N Engl J Med 2013; 369:2093—2104.
  5. Dentali F., Riva N., Crowther M., Turpie A., Lip G., Ageno D. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation 2012;126:2381—2391.
  6. Mantha S., Ansell J. An indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban and apixaban for atrial fibrillation.Thromb Haemost 2012;108:476–484.
  7. Rasmussen L., Larsen Т., Graungaard T., Graungaard I., Lip G. Primary and secondary prevention with new oral anticoagulant drugs for stroke prevention in atrial fibrillation: indirect comparison analysis. Br Med J 2012; 345:e7097.
  8. Dogliotti A., Paolasso E., Giugliano R. Novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: a meta-analysis of large, randomized, controlled trials vs warfarin. Clin Cardiol 2013;36:61—67.
  9. Capodanno D., Capranzano P., Giacchi G., Calvi V., Tamburino C. Novel oral anticoagulants versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation: a meta-analysis of 50578 patients. Int J Cardiol 2013;167:1237—124.
  10. Southworth M., Reichman M., Uhger E. Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding. N Engl J Med 2013;368:1272—1274.
  11. Larsen Т., Rasmussen L., Skjoth F., Due K., Callréus T., Rosenzweig M., Lip G. Efficacy and Safety of Dabigatran Etexilate and Warfarin in “Real-World” Patients With Atrial Fibrillation Prospective Nationwide Cohort Study. J Am Coll Cardiol 2013;61:2264—2273.
  12. Wilcox R., von der Lippe G., Olsson C. Trial of tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute myocardial infarction. Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis (ASSET). Lancet 1988;2:525—530.
  13. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;2:349—360.
  14. AIMS Trial Study Group. Long-term effects of intravenous anistreplase in acute myocardial infarction: final report of the AIMS study. Lancet 1990;335:427—431.
  15. ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992;339:753—770.
  16. Lip G., Larsen Ò., Skjoth F., Rasmussen L. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738–746.
  17. Bucher H., Guyatt G., Griffith L. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epid 1997;50:683—691.
  18. Ruff C., Giugliano R., Braunwald E., Hoffman E., Deenadayalu N., Ezekowitz M., Camm J., Weitz J., Lewis B., Parkhomenko A., Yamashita T., Antman E. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. www.thelancet.com Published online December 4, 2013 http://dx.doi.or g/10.1016/S0140-6736(13)62343-0
  19. Flaherty M., Kissela B., Woo D., Kleindorfer D., Alwell K., Sekar P., Moomaw C., Haverbusch M., Broderick J. The increasing incidence of anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage.Neurology 2007; 68:116—121.
  20. Banerjee A., Lane D., Torp-Pedersen C., Lip G. Net clinical benefit of new oral anticoagulants {dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus no treatment in a 'real world' atrial fibrillation population: a modelling analysis based on a nationwide cohort study. Thromb Haemost 2012;107: 584—589.
  21. Sorensen R., Gislason G., Torp-Pedersen C., Karasoy D., Lamberts M., Charlo M., Kоber M., Weeke P., Lip G., Hansen M. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open 2013;3:e002758. doi:10.1136/bmjopen-2013-002758
  22. Larsen T., Gorst-Rasmussen A., Rasmussen L., Skjoth F., Rosenzweig M., Lip G. Dabigatran and warfarin for secondary prevention of stroke in atrial fibrillation patients: A nationwide cohort study. The American Journal of Medicine Received Date: revised date: 9 ju 2014.
  23. Chan N., Paikin J., Hirsh J., Lauw M., Eikelboom J., Ginsberg J. New oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: impact of study design, double counting and unexpected findings on interpretation of study results and conclusions Thromb Haemost 2014;111:798—807
  24. Dale В., Eikelboom J., Weitz J., Young E., Paikin J., Coppens M., Connolly S., Ginsberg J., Hirsh J. Dabigatran attenuates thrombin genereation to a lesser extent than warfarin: could this explain their differential effects on intracranial hemorrhage and myocardial infarction? J Thromb Thrombolysis 2013;35:295—301.
  25. Blech S., Ebner T., Ludwig-Schwellinger E. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metabol Dispos 2008;36:386—399.
  26. Desai1 J., Kolb J., Weitz J., Aisenberg J. Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants – defining the issues and the management strategies. Thromb Haemost 2013;110:205—212.
  27. Savelieva I., Camm J. Practical Considerations for Using Novel Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation. Clin Cardiol 2014;37:1:32—47.

Об авторах / Для корреспонденции

Северо-Западный медицинский исследовательский центр, Санкт-Петербург
Лаборатория клинической аритмологии
Татарский Б.А. - д.м.н., проф., зав. лабораторией.
Казеннова Н.В. - к.м.н. н.с. лаборатории.

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь