Врожденный дефицит антитромбина III и беременность: описание различных вариантов ведения беременностей согласно международным данным

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.171-177

04.02.2019
150

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Минздрава России

Актуальность. Описание различных вариантов ведения беременностей согласно международным данным у пациентов с врожденным дефицитом антитромбина 3 и венозными тромбозами, возникшими во время беременности. Учитывая невозможность достижения полного антикоагулянтного потенциала с помощью изолированного использования гепаринов/НМГ, рассмотрены другие подходы к терапии.
Описание клинического наблюдения. Приведены собственные наблюдения молодых пациенток с дефицитом АТIII, для которых беременность стала пусковым фактором реализации тромбоза, изучены течение и исход беременностей, описаны подходы к лечению рефрактерного к терапии НМГ тромбоза.
Заключение. Недостаточность антитромбина - это редкая тромбофилия высокого риска. Несмотря на назначение адекватных доз НМГ во время беременности и послеродовой период, женщины с дефицитом АТ сохраняют свою уязвимость в плане развития или прогрессии венозных тромбозов/тромбоэмболии. Существуют ограниченные и довольно разрозненные описания лечения тромботических событий во время беременности, включая использование концентратов антитромбина. В статье обобщаются современные подходы к ведению таких пациенток, особое внимание уделяется междисциплинарному подходу.

Тромбофилические состояния играют большую роль в генезе многих осложнений беременности. Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению различных факторов свертывания, до сих пор до конца не определена тактика ведения беременности при некоторых формах тромбофилий, особенно редко встречающихся.

Наследственный дефицит антитромбина III (АТ III) до сих пор остается недооцененным и недоучтенным среди всех возможных причин тромботических осложнений. Дефицит именно этого фактора является одной из самых серьезных причин тромбозов. Его выявление среди пациентов с тромбозами глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) варьирует от 3 до 8% и, по некоторым данным достигает 10% [1]. Беременность у таких пациенток помимо крайне высокого риска тромбоза сопряжена с высокой частотой акушерских и перинатальных осложнений. Частота развития тромбозов во время беременности у них достигает 20%, а в послеродовом периоде увеличивается до 40%.

Этот вид патологии был впервые описан O. Egebrrg в 1965 г., с этого момента количество описаний множится. Антитромбин является ингибитором всех сериновых протеаз (тромбин, факторы IХа, Ха, ХIIа, калликреин, плазмин, урокиназа), вовлеченных в процесс свертывания крови, и оказывает свое антикоагулянтное действие главным образом через инактивацию тромбина и фактора Ха. Самостоятельная ингибирующая активность у него довольно низка, однако в случае взаимодействия с гепарином, его деятельность потенцируется более чем в 1000 раз. В настоящее время идентифицировано более 80 мутаций в гене антитромбина, который локализуется в хромосоме 1 (q23–25). Дефектность АТ III проявляется при снижении его уровня менее 60–70%. Дефицит передается аутосомно-доминантно. Гомозиготные или дублированные гетерозиготные мутации не описаны, вероятно, из-за несовместимости с жизнью. Считается, что распространенность дефицита АТ III в популяции составляет 1:2000–1:5000 и по некоторым данным достигает 0,03% [2]. Такая относительно высокая частота объясняется отчасти тем, что не у всех больных зарегистрировано снижение синтеза АТ III; у ряда пациентов снижается функциональная активность при его нормальной продукции и нормальном уровне; а также тем, что до 50% больных имеют «бессимптомный» дефицит АТ III или не обследованы на этот вид тромбофилии. Бессимптомное носительство чаще встречается у мужчин, у которых меньше потенциальных факторов риска, самыми грозными из которых считаются беременность и прием оральных контрацептивов. Необходимость триггеров для развития венозного тромбоза объяснена еще в 19 веке Вирховым. Согласно его триаде, кроме патологии крови необходимо еще 2 условия: венозный стаз и изменения эндотелия [3]. Кроме того, исходя из концепции тромботического шторма, предложенной С. Kitchens в 1998, все заболевания с массивным тромбообразованием развиваются вследствие избыточного ответа на первоначальный протромботический стимул. В основе этого явления лежит прогрессирующая активация образования тромбина и угнетение фибринолиза [4].

Беременность сама по себе является протромбогенным состоянием и способна существенно увеличить тромбогенный потенциал дефицита АТ III, стать триггером для развития тромботических осложнений [5].

Приводим собственные наблюдения молодых пациенток с дефицитом АТ III, для которых именно беременность стала пусковым фактором для реализации тромбоза.

Наблюдение 1. Пациентка Б.З., 1977г.р., проживает в республике Северная Осетия. В 1998 г. на сроке 12 недель первой самопроизвольной беременности резко отекли правые голень и стопа, отек быстро распространился до паха, на следующий день присоединился симметричный отек левой нижней конечности. На утро следующего дня появилась одышка и элементы кровохарканья. Госпитализирована по месту жительства, где был диагностирован илеофеморальный тромбоз обеих нижних конечностей, тромбоз нижней трети нижней полой вены и ТЭЛА мелких ветвей с формированием двухсторонней нижнедолевой пневмонии (подтверждено с помощью компъютерной томографии легких с контрастированием). Беременность прервана по медицинским показаниям, cava-фильтр не установлен. После прерывания беременности постоянной антикоагулянтной терапии не получала.

При выяснении анамнеза оказалось, что отец пациентки внезапно умер в молодом возрасте, предположительно от ТЭЛА. Обследована вместе с сестрой-близнецом, у обеих выявлено снижение уровня АТ III до 20–27%. Такое же снижение выявлено у дяди и двоюродного брата.

В 2000 г. наступила 2-я беременность, во время которой получала низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактических дозах и свежезамороженную плазму (2 пакета в неделю). Уровень АТ III не мониторировался, при редких измерениях он не превышал 37%. Родоразрешена в срок (плановое кесарево сечение по акушерским показаниям). Послеродовый период без о...

Список литературы

  1. James A.H., Jamison M.G., Brancazio L.R., Myers E.R. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 194(5): 1311-5.
  2. Patnaik M.M., Moll S. Inherited antithrombin deficiency: a review. Haemophilia. 2008;14(6): 1229-39.
  3. Virchow R. Phlogose und Thrombose in Gefasssystem. In: Virchow R., ed. Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medizin. Frankfurt, Germany: Von Meidinger Sohn; 1856:458-636.
  4. Kitchens C.S. Thrombotic storm: when thrombosis begets thrombosis. Am. J. Med. 1998; 104(4): 381-5.
  5. Ilonczai P., Oláh Z., Selmeczi A. Management and outcome of pregnancies in women with antithrombin deficiency: a single-center experience and review of literature. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2015; 26(7): 798-804.
  6. De Stefano V., Leone G., Mastrangelo S., Tripodi A., Rodeghiero F., Castaman G. et al. Thrombosis during pregnancy and surgery in patients with congenital deficiency of antithrombin III, protein C, protein S. Thromb. Haemost. 1994; 71(6): 799-800.
  7. Durai S., Tan L.K., Lim S. Antithrombin deficiency in pregnancy. BMJ Case Rep. 2016; May 20.
  8. García-Botella A., Asenjo S., De la Morena-Barrio M.E., Corral J., Bolaños E., Carlin P.S. et al First case with antithrombin deficiency, mesenteric vein thrombosis and pregnancy: Multidisciplinary diagnosis and successful management. Thromb. Res. 2016; 144: 72-5.
  9. Bauer K.A., Nguyen-Cao T.M., Spears J.B. Issues in the diagnosis and management of hereditary antithrombin deficiency. Ann. Pharmacother. 2016; 50(9): 758-67.
  10. Friederich P.W., Sanson B.J., Simioni P., Zanardi S., Huisman M.V., Kindt I. et al. Frequency of pregnancyrelated venous thromboembolism in anticoagulant factordeficient women: implications for prophylaxis. Ann. Intern. Med. 1996; 125(12): 955-60.
  11. Rhéaume M., Weber F., Durand M., Mahone M. Pregnancy-related venous thromboembolism risk in asymptomatic women with antithrombin deficiency: a systematic review. Obstet. Gynecol. 2016; 127(4): 649-56.
  12. De StefanoV., Grandone E., Martinelli I. Recommendations for prophylaxis of pregnancy-related venous thromboembolism in carriers of inherited thrombophilia. Comment on the 2012 ACCP guidelines. J. Thromb. Haemost. 2013; 11(9): 1779-81.
  13. Mahmoodi B.K., Brouwer J.L., ten Kate M.K., Lijfering W.M., Veeger N.J., Mulder A.B. et al. A prospective cohort study on the absolute risks of venous thromboembolism and predictive value of screening asymptomatic relatives of patients with hereditary deficiencies of protein S, protein C or antithrombin. J. Thromb. Haemost. 2010; 8(6): 1193-200.
  14. Samama C.M., Albaladejo P., Benhamou D., Bertin-Maghit M., Bruder N., Doublet J.D. et al. Venous thromboembolism prevention in surgery and obstetrics: clinical practice guidelines. Eur. J. Anaesthesiol. 2006; 23(2): 95-116.
  15. Baglin T., Barrowcliffe T.W., Cohen A., Greaves M.; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Br. J. Haematol. 2006; 133(1): 19-34.
  16. Guyatt G,H., Akl E.A., Crowther M., Gutterman D.D., Schuünemann H J. Executive summary: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012; 141(2, Suppl.): 7S-47S.
  17. Rogenhofer N., Bohlmann M.K., Beuter-Winkler P., Würfel W., Rank A., Thaler C.J., Toth B. Prevention, management and extent of adverse pregnancy outcomes in women with hereditary antithrombin deficiency. Ann. Hematol. 2014; 93(3): 385-92.
  18. Berresheim M., Wilkie J., Nerenberg K.A. A case series of LMWH use in pregnancy: should trough anti-Xa levels guide dosing? Thromb. Res. 2014; 134(6): 1234-40.
  19. Sanson B.J., Lensing A.W., Prins M.H., Ginsberg J.S., Barkagan Z.S., Lavenne-Pardonge E. et al. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb. Haemost. 1999; 81(5): 668-72.
  20. Rodgers G.M. Role of antithrombin concentrate in treatment of hereditary antithrombin deficiency. An update. Thromb. Haemost. 2009; 101(5): 806-12.
  21. Sabzi F., Khosravi D., Faraji R. Congenital antithrombin deficiency in a pregnant woman with right atrium thrombosis. Ethiop. J. Health Sci. 2015; 25(4): 385-9.
  22. Chan K.Y., Gilbert-Barness E., Tiller G. Warfarin embryopathy. Pediatr. Pathol. Mol. Med. 2003; 22(4): 277-83.
  23. Higuchi M., Konya H., Tanaka H., Masuda H., Nishida Y., Koyama T. Management with antithrombin III concentrate in a pregnant woman with hereditary antithrombin III deficiency. Rinsho Ketsueki. 1990; 31(9): 1544-7.

Поступила 27.02.2018

Принята в печать 02.03.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Кирсанова Татьяна Валерьевна, к.м.н., с.н.с. отделения репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 248-45-60. E-mail: A_Tatya@mail.ru
Виноградова Мария Алексеевна, к.м.н., зав. отделением репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-71-35. E-mail: mary-grape@ya.ru
Клименченко Наталья Ивановна, к.м.н., с.н.с. отделения патологии беременности, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-71-35. E-mail: n_klimenchenko@oparina4.ru

Для цитирования: Кирсанова Т.В., Виноградова М.А., Клименченко Н.И. Врожденный дефицит антитромбина III и беременность: описание различных вариантов ведения беременностей согласно международным данным. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 171-77.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.171-177

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь