Все ли мы знаем об ацетилцистеине?

На первый план в лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19 выходит симптоматическая терапия, включающая жаропонижающие средства. Наиболее безопасным препаратом считается парацетамол, который входит в схемы лечения в амбулаторных условиях новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Парацетамол считается хорошо переносимым препаратом, однако, несмотря на это, с каждым годом наблюдается неуклонное увеличение числа зарегистрированных случаев парацетамол-индуцированной печеночной интоксикации во всем мире. N-ацетилцистеин (NAC) одобрен FDA и, следовательно, признан ВОЗ в качестве основного лекарственного средства, широко используемого в лечении передозировки парацетамола (Ацетаминофена).

Свойства ацетилцистеина

N-ацетил-L-цистеин (NAC– ацетилцистеин) – производное L-цистеина, относящийся к группе тиолов, его молекула содержит реактивные тиоловые (сульфгидрильные) группы (рис. 1), которые обусловливают прямое муколитическое действие [1]. Они «разрывают» дисульфидные связи кислых мукополисахаридов бронхиального секрета (БС). В результате происходит деполимеризация макромолекул мукопротеидов и БС становится менее вязким и адгезивным [2].

NAC быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и из дыхательных путей, при этом в легких создаются действенные концентрации лекарственного средства. Уровень всасывания NAC из ЖКТ сопоставим с его поступлением в кровь при внутримышечном введении. Действие препарата начинается через 30–90 минут после введения и сохраняется до 2–4 часов. Препарат метаболизируется в печени (гидролизуется в активный метаболит – цистеин) и отчасти – в кишечной стенке. Биодоступность низкая – не более 10% (за счет эффекта «первого прохождения» через печень). Максимальная концентрация в плазме крови (~2 мкмоль/л) достигается через 2–3 часа после введения. После системного введения NAC равномерно распределяется во всем организме, при этом во всех тканях и плазме крови отмечается значительное увеличение количества сульфгидрильных групп (0,33–0,47 л/к). Т1/2 равен 1 часу, при циррозе печени увеличивается до 8 часов, путь элиминации преимущественно печеночный (~70%). Основные метаболиты NAC фармакологически активны.

NAC как активный муколитический агент широко использовался в клинической практике с середины 1960-х гг. (под торговым названием «Флуимуцил»), но только в 1989 г. O. Auroma et al. обнаружили его неспецифическую активность, направленную на нейтрализацию свободнорадикальных групп [3]. NAC является мощным антиоксидантом, оказывающим как прямое, так и непрямое действие даже в очень низких концентрациях (рис. 2) [4].

Прямое антиоксидантное действие обусловлено наличием свободной тиольной группы, взаимодействующей с электрофильными группами свободных радикалов и реактивных кислородных метаболитов, ответственных за развитие острого и хронического воспаления легочной ткани и дыхательных путей. Препарат инактивирует практически все разновидности активных метаболитов кислорода, в т.ч. наиболее реакционноспособные формы.

Непрямое антиоксидантное действие препарата обусловлено тем, что за счет аминокислоты цистеина (образующейся при распаде NAC) он является предшественником глутатиона (GSH), участвующего в процессах детоксикации организма, защиты слизистой оболочки дыхательных путей от внешних и внутренних повреждающих воздействий (рис. 1). GSH является наиболее распространенным небелковым тиолом в организме и одним из основных антиоксидантов, ответственных за поддержание клеточного окислительно-восстановительного статуса, который помимо непосредственного взаимодействия с реактивными видами действует как кофактор или субстрат для различных антиоксидантных ферментов [3]. Внутриклеточная концентрация цистеина ниже внеклеточной, следовательно, он действует как ограничивающий фактор скорости биосинтеза GSH. Эта характеристика объясняет роль NAC как пролекарства цистеина и внутриклеточного GSH [5].

Действие NAC как мощного антиоксиданта напрямую связана с его способностью повышать уровень внутриклеточного цистеина с последующим повышением уровня GSH (рис. 1). Таким образом, основная роль NAC связана с его антиоксидантной и противовоспалительной активностью, которая способствует поддержанию клеточного окислительно-восстановительного дисбаланса. По этой причине его терапевтический потенциал касается ряда заболеваний, которые связывают окислительный стресс с его этиологией и прогрессированием (рис. 3) [6]. По той же причине N-ацетилцистеин (NAC) одобрен FDA (Food and Drug Administration) и, следовательно, признан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в качестве основного лекарственного средства, широко используемого для лечения передозировки парацетамола (Ацетаминофена) [5].

Антиоксидантное действие NAC косвенно влияет на продукцию БС, т.е. оказывает мукорегуляторный эффект. В свое время (середина 1960-х гг.) особый интерес вызвало сообщение об уменьшении вязкости раствора мукопротеинов in vitro, т.е. прямого действия муколитического препарата. Активность препарата сохраняется и при гнойном БС. Снижая вязкость БС, приводя ее к оптимальному состоянию, NAC повышает мукоцилиарный клиренс, т.е. оказывает и отчетливое мукокинетическое действие. Одним из результатов прямого антиоксидантного действия NAC является защита α1-антипротеина, что может быть потенциально полезным при хронической обструктивной болезни легких, т.к. замедляются развитие и прогрессирование эмфиземы легких [5].

NAC и COVID-19

В наши нелегкие времена мы постоянно возвращаемся к теме пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, так резко и...

И.Л. Клячкина