Вспомогательные репродуктивные технологии у супружеских пар с высоким риском генетических нарушений. Преимплантационный генетический скрининг

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.8.21-7

27.08.2017
432

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Провести системный анализ данных, имеющихся в современной литературе, о роли преимплантационного генетического скрининга (ПГС) в результативности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме, опубликованных за последние10 лет.
Результаты. Описаны современные методы ПГС, показания к нему, клиническая эффективность программ ЭКО с ПГС.
Заключение. В настоящее время данные по эффективности ПГС противоречивы. Согласно данным Кохрановского систематического обзора, нет убедительных доказательств в пользу эффективности ПГС для увеличения уровня живорождения. Данные по применению ПГС у мужчин с нарушениями сперматогенеза также являются неопределенными. Однако ПГС все чаще применяется в клиниках ЭКО, опираясь на противоположные точки зрения о том, что каким бы способом ни проводился ПГС, его применение увеличивает частоту имплантации эмбрионов и снижает риск возникновения спонтанных абортов, тем самым повышая эффективность программ ВРТ, а также увеличивает вероятность рождения здорового ребенка.

Преимплантационная генетическая диагностика и скрининг (ПГД/ПГС) являются методами, применение которых в сфере вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) неуклонно растет [1]. Конечной целью данных методов является определение генетической полноценности эмбриона, что в свою очередь снижает риски переноса эмбрионов с патологией и уменьшает шансы рождения детей с пороками развития.

ПГД изначально была разработана для диагностики нарушений у потомства пар с моногенными заболеваниями, такими как муковисцидоз, или заболеваниями, сцепленными с полом, такими как мышечная дистрофия (таблица).

Вскоре эта методика стала применяться для диагностики различных видов анеуплоидии у эмбрионов, которые, как известно, повышают риск невынашивания беременности, мертворождений или рождения детей с хромосомными нарушениями.

Стремительному развитию ПГД в настоящее время способствует внедрение в эмбриологическую практику современных молекулярных методов анализа ДНК: сравнительной геномной гибридизации (CGH), секвенирования, полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флюоресцентной детекцией. Использование данных технологий расширяет возможности исследования генетического статуса эмбрионов человека, полученных in vitro. Независимо от того, какой метод молекулярного анализа используют для ПГД, исследование проводят на материале ДНК одной или нескольких эмбриональных клеток. Первые работы, в которых была продемонстрирована биопсия клеток у эмбрионов человека в целях генетической диагностики, выполнены на 3-и сутки раннего развития, когда эмбрион состоит из 6–8 клеток (стадия дробления). Биопсия бластомеров на восьмиклеточной стадии и сейчас является наиболее распространенной и широко практикуемой во многих лабораториях мира. Тем не менее, в настоящее время уже стали очевидными преимущества биопсии клеток трофэктодермы бластоцист (5-е сутки развития) по сравнению с биопсией бластомеров на стадиях дробления. В первую очередь, при биопсии клеток у бластоцист возможно получение большего объема клеточного материала для исследования, чем при биопсии на стадиях дробления, когда количество изъятого материала ограничено 1–2 клетками. Увеличение числа эмбриональных клеток, полученных в результате биопсии, упрощает проведение генетического анализа, повышает достоверность результата. Кроме того, на данной стадии эмбрионы обладают наиболее высоким потенциалом к имплантации. В ряде современных работ было показано, что частота выявленных анеуплоидий у бластоцист достоверно ниже, чем у дробящихся эмбрионов. Несмотря на очевидные преимущества биопсии трофэктодермы бластоцисты, этот подход имеет существенный недостаток: время для осуществления диагностики ограничено сроками проведения переноса эмбрионов и составляет интервал от нескольких часов до одних суток. Данное обстоятельство может являться причиной отмены переноса эмбрионов в текущем цикле ЭКО, криоконсервации бластоцист.

Хотя ПГД/ПГС являются действенным способом достижения беременности и уменьшения ее неблагоприятных исходов, важно не нанести значимого ущерба эмбриону во время проведения биопсии в целях сохранения его жизнеспособности и репродуктивных возможностей [2].

В рамках программы генетической диагностики наибольший удельный вес занимает ПГС анеуплоидий. Информация, полученная в результате исследования, является важным аргументом селекционного процесса, основанным не только на морфологических, но и на генетических характеристиках эмбриона [3, 4]. Генетический скрининг анеуплоидий позволяет определить хромосомный статус эмбрионов и выбрать эуплоидные эмбрионы на перенос, что дает возможность снизить уровень спонтанных абортов, уменьшить риск рождения детей с генетическими отклонениями, тем самым увеличить вероятность рождения здорового ребенка [4, 5]. Неудачи в предыдущих программах ЭКО/ИКСИ, замершие беременности, самопроизвольные выкидыши и аборты с выявленными хромосомными нарушениями в результате кариотипирования абортивного материала, а также наличие у плода генетических аномалий (синдром Дауна, Патау, Эдвардса и др.) – все это показания для проведения генетического тестирования эмбрионов.

Одним из наиболее важных показаний для проведения ПГД/ПГС является высокий генетический риск передачи наследственной патологии потомству. Такую диагностику проводят для носителей генных и хромосомных аномалий. Это могут быть моногенные болезни (аутосомно-рецессивные, аутосомно-доминантные, сцепленные с Х- или Y-хромосомой), а также хромосомные аномалии (числовые и структурные аберрации хромосом). Врачу-генетику, задачей которого является оценка риска рождения нездорового ребенка и помощь семье в предотвращении данной проблемы, важно помнить, что среди пациентов, нуждающихся в такой диагностике, могут быть пациенты с гонадным мозаицизмом. Генетический анализ образца крови пациента не покажет наличия у него мутации. Предположить же гонадный мозаицизм у пациента можно по данным анамнестического анализа его семьи – исследования имеющихся в семье больных дете...

Список литературы

1. Coonen E., DeRycke M., Kokkalietal G. Data from the ESHRE PGD Consortium. In: Abstract book of the 31st ESHRE Annual Meeting, Lisbon, Portugal, 14-17 June 2015. Hum Reprod. 2015; 30(Suppl. 1): i1-i501. doi: 10.1093/humrep/30.Supplement_1.1.

2. Cimadomo D., Capalbo A., Ubaldi F.M., Scarica C., Palagiano A., Canipari R., Rienzi L. The impact of biopsy on human embryo developmental potential during preimplantation genetic diagnosis. Biomed. Res. Int. 2016; 2016: 7193075.

3. Munné S., Morrison L., Fung J., Márquez C., Weier U., Bahçe M. et al. Spontaneous abortions are reduced after preconception of translocations. J. Assist. Reprod. Genet. 1998; 15(5): 290-6.

4. Munné S., Magli C., Cohen J., Morton P., Sadowy S., Gianaroli L. et al. Positive outcome after preimplantation diagnosis of aneuploidy in human embryos. Hum. Reprod. 1999; 14(9): 2191-9.

5. Simpson J.L. Preimplantation genetic diagnosis at 20 years. Prenat. Diagn. 2010; 30(7): 682-95.

6. Gardner R.J.M., Sutherland G.R. Chromosome abnormalities and genetic conseling. Oxford: University Press; 2004.

7. Fragouli E., Lenzi M., Ross R., Katz-Jaffe M., Schoolcraft W.B., Wells D. Comprehensive molecular cytogenetic analysis of the human blastocyst stage. Hum. Reprod. 2008; 23(11): 2596-608.

8. Harper J., ed. Preimplantation genetic diagnosis. Cambridge: University Press; 2009.

9. Munné S., Fragouli E., Colls P., Katz-Jaffe M., Schoolcraft W., Wells D. Improved detection of aneuploid blastocysts using a new 12-chromosome FISH test. Reprod. Biomed. Online. 2010; 20(1): 92-7.

10. Geraedts J., Montag M., Magli M.C., Repping S., Handyside A., Staessen C. et al. Polar body arrayCGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Part I: clinical results. Hum. Reprod. 2011; 26(11): 3173-80.

11. Verlinsky Y., Cieslak J., Freidine M., Ivakhnenko V., Wolf G., Kovalinskaya L. et al. Pregnancies following pre-conception diagnosis of common aneuploidies by fluorescent in-situ hybridization. Hum. Reprod. 1995; 10(7): 1923-7.

12. Menasha J., Levy B., Hirschhorn K., Kardon N.B. Incidence and spectrum of chromosome abnormalities in spontaneous abortions: new insights from a 12-year study. Genet. Med. 2005; 7(4): 251-63.

13. Verlinsky Y., Rechitsky S., Verlinsky O., Masciangelo C., Lederer K., Kuliev A. Preimplantation diagnosis for early-onset Alzheimer disease caused by V717L mutation. JAMA. 2002; 287(8): 1018-21.

14. Bredenoord A., Dondorp W., Pennings G., de Die-Smulders C., Smeets B., de Wert G. Preimplantation genetic diagnosis for mitochondrial DNA disorders: ethical guidance for clinical practice. Eur. J. Hum. Genet. 2009; 17(12): 1550-9.

15. Tajima H., Sueoka K., Moon S.Y., Nakabayashi A., Sakurai T., Murakoshi Y. et al. The development of novel quantification assay for mitochondrial DNA heteroplasmy aimed at preimplantation genetic diagnosis of Leigh encephalopathy. J. Assist. Reprod. Genet. 2007; 24(6): 227-32.

16. Steffann J., Frydman N., Gigarel N., Burlet P., Ray P.F., Fanchin R. et al. Analysis of mtDNA variant segregation during early human embryonic development: a tool for successful NARP preimplantation diagnosis. J. Med. Genet. 2006; 43(3): 244-7.

17. Российская Федерация. Закон. Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации N 323-ФЗ от 21 ноября 2011 г. Российская газета. Федеральный выпуск. 2011; № 5639.

18. Munné S., Alikani M., Tomkin G., Grifo J., Cohen J. Embryo morphology, developmental rates, and maternal age are correlated with chromosome abnormalities. Fertil. Steril. 1995; 64(2): 382-91.

19. Hassold T., Hunt P. Maternal age and chromosomally abnormal pregnancies: what we know and what we wish we knew. Curr. Opin. Pediatr. 2009; 21(6): 703-8.

20. Harton G.L., Munne S., Surrey M., Grifo J., Kaplan B., McCulloh D.H. et al. Diminished effect of maternal age on implantation after preimplantation genetic diagnosis with array comparative genomic hybridization. Fertil. Steril. 2013; 100(6): 1695-703.

21. Hassold T.J., Matsuyama A., Newlands I.M., Matsuura J.S., Jacobs P.A., Manuel B. et al. A cytogenetic study of spontaneous abortions in Hawaii. Ann. Hum. Genet. 1978; 41(4): 443-54.

22. Marquard K., Westphal L.M., Milki A.A., Lathi R.B. Etiology of recurrent pregnancy loss in women over the age of 35 years. Fertil. Steril. 2010; 94(4): 1473-7.

23. Stephenson M.D., Awartani K.A., Robinson W.P. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case– control study. Hum. Reprod. 2002; 17(2): 446-51.

24. Werner M., Reh A., Grifo J., Perle M.A. Characteristics of chromosomal abnormalities diagnosed after spontaneous abortions in an infertile population. J. Assist. Reprod. Genet. 2012; 29(8): 817-20.

25. Munne S., Chen S., Colls P., Garrisi J., Zheng X., Cekleniak N. et al. Maternal age, morphology, development and chromosome abnormal- ities in over 6000 cleavage-stage embryos. Reprod. Biomed. Online. 2007; 14(5): 628-34.

26. Rubio C., Rodrigo L., Mercader A., Mateu E., Buendia P., Pehlivan T. et al. Impact of chromosomal abnormalities on preimplantation embryo development. Prenat. Diagn. 2007; 27(8): 748-56.

27. Sandalinas M., Sadowy S., Alikani M., Calderon G., Cohen J., Munne S. Developmental ability of chromosomally abnormal human embryos to develop to the blastocyst stage. Hum. Reprod. 2001; 16(9): 1954-8.

28. Magli M.C., Jones G.M., Gras L., Gianaroli L., Korman I., Trounson A.O. Chromosome mosaicism in day 3 aneuploid embryos that develop to morphologically normal blastocysts in vitro. Hum. Reprod. 2000; 15(8): 1781-6.

29. Marquez C., Sandalinas M., Bahce M., Alikani M., Munne S. Chromosome abnormalities in 1255 cleavage-stage human embryos. Reprod. Biomed. Online. 2000; 1(1): 17-26.

30. Alfarawati S., Fragouli E., Colls P., Stevens J., Gutierrez-Mateo C., Schoolcraft W.B. et al. The relationship between blastocyst morphology, chromosomal abnormality, and embryo gender. Fertil. Steril. 2011; 95(2): 520-4.

31. Yang Z., Liu J., Collins G.S., Salem S.A., Liu X., Lyle S.S. et al. Selection of single blastocysts for fresh transfer via standard morphology assessment alone and with array CGH for good prognosis IVF patients: results from a randomized pilot study. Mol. Cytogenet. 2012; 5(1): 24.

32. Kramer Y.G., Kofinas J.D., Melzer K., Noyes N., McCaffrey C., Buldo-Licciardi J. et al. Assessing morphokinetic parameters via time lapse microscopy (TLM) to predict euploidy: are aneuploidy risk classification models universal? J. Assist. Reprod. Genet. 2014; 2014: 24962789.

33. Rubio C., Bellver J., Rodrigo L., Bosch E., Mercader A., Vidal C. et al. Preimplantation genetic screening using fluorescence in situ hybridization in patients with repetitive implantation failure and advanced maternal age: two randomized trials. Fertil. Steril. 2013; 99(5): 1400-7.

34. Schoolcraft W.B., Katz-Jaffe M.G., Stevens J.., Rawlins M, Munne S. Preimplantation aneuploidy testing for infertile patients of advanced maternal age: a randomized prospective trial. Fertil. Steril. 2009; 92(1): 157-62.

35. Munne S., Chen S., Fischer J., Colls P., Zheng X., Stevens J. et al. Preimplantation genetic diagnosis reduces pregnancy loss in women aged 35 years and older with a history of recurrent miscarriages. Fertil. Steril. 2005; 84(2): 331-5.

36. Scott R.T. Jr., Ferry K., Su J., Tao X., Scott K., Treff N.R. Comprehensive chromosome screening is highly predictive of the reproductive potential of human embryos: a prospective, blinded, nonselection study. Fertil. Steril. 2012; 97(4): 870-5.

37. Grifo J.A., Hodes-Wertz B., Lee H.L., Amperloquio E., Clarke-Williams M., Adler A. Single thawed euploid embryo transfer improves IVF pregnancy, miscarriage, and multiple gestation outcomes and has similar implantation rates as egg donation. J. Assist. Reprod. Genet. 2013; 30(2): 259-64.

38. Platteau P., Staessen C., Michiels A., Van Steirteghem A., Liebaers I., Devroey P. Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screen- ing in women older than 37 years. Fertil. Steril. 2005; 84(2): 319-24.

39. Lee H.L., McCulloh D.H., Hodes-Wertz B., Adler A., McCaffrey C., Grifo J.A. In vitro fertilization with preimplantation genetic screening improves implantation and live birth in women age 40 through 43. J. Assist. Reprod. Genet. 2015; 32(3): 435-44.

40. Ford H.B., Schust D.J. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy. Rev. Obstet. Gynecol. 2009; 2: 76-83.

41. Rao L., Murthy K., Babu A., Venkata P., Deenadayal M., Singh L. Chromosome inversions and a novel chromosome insertion associated with recurrent miscarriages in South India. Arch. Gynecol. Obstet. 2005; 272(4): 273-7.

42. Mozdarani H., Meybodi A.M., Zari-Moradi S. A cytogenetic study of couples with recurrent spontaneous abortions and infertile patients with recurrent IVF/ICSI failure. Indian J. Hum. Genet 2008; 14: 1-6.

43. Kochhar P.K., Ghosh P. Reproductive outcome of couples with recurrent miscarriage and balanced chromosomal abnormalities. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2013; 39: 113-20.

44. Carp H., Feldman B., Oelsner G., Schiff E. Parental karyotype and subsequent live births in recurrent miscarriage. Fertil. Steril. 2004; 81(5): 1296-301.

45. Franssen M.T., Musters M., van der Veen F., Repping S., Leschot N.J., Bossuyt P.M. et al. Reproductive outcome after PGD in couples with recurrent miscarriage carrying a structural chromosome abnormality: a systematic review. Hum. Reprod. Update. 2011; 17(4): 467-75.

46. Fridström M., Ahrlund-Richter L., Iwarsson E., Malmgren H., Inzunza J., Rosenlund B. et al. Clinical outcome of treatment cycles using preimplantation genetic diagnosis for structural chromosomal abnormalities. Prenat. Diagn. 2001; 21(9): 781-7.

47. Sugiura-Ogasawara M., Suzumori K. Can preimplantation genetic diagnosis improve success rates in recurrent aborters with translocations? Hum. Reprod. 2005; 20(12): 3267-70.

48. Wang N., Zheng Y.M., Li L., Jin F. Preimplantation genetic screening: an effective testing for infertile and repeated miscarriage patients? Obstet. Gynecol. Int. 2010; 2010: 120130.

49. Mantzouratou A., Mania A., Fragouli E., Xanthopoulou L., Tashkandi S., Fordham K. et al. Variable aneuploidy mechanisms in embryos from couples with poor reproductive histories undergoing preimplantation genetic screening. Hum. Reprod. 2007; 22(7): 1844-51.

50. Yang Z., Lin J., Zhang J., Fong W.I., Li P., Zhao R. et al. Randomized comparison of next-generation sequencing and array comparative genomic hybridization for preimplantation genetic screening: a pilot study. BMC Med Genomics. 2015; 8: 30. doi: 10.1186/s12920-015-0110-4.

Поступила 03.11.2017

Принята в печать 11.11.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Кулакова Елена Владимировна, к.м.н., старший научный сотрудник отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП
им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-13-41. E-mail: evkulakova@mail.ru
Калинина Елена Анатольевна, д.м.н., доцент, зав. отделением вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-13-41. E-mail: e_kalinina@oparina4.ru
Трофимов Дмитрий Юрьевич, д.б.н., доцент, зав. отделом клинической и молекулярной генетики ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-49-51. E-mail: d_trofimov@oparina4.ru
Макарова Наталья Петровна, к.б.н., с.н.с. отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-77-00. E-mail: np_makarova@oparina4.ru
Хечумян Лусине Робертовна, аспирант отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-25-01. E-mail: khechumyan_l@mail.ru
Дударова Алина Хасановна, аспирант отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-25-01. E-mail: kanshaov85@mail.ru

Для цитирования: Кулакова Е.В., Калинина Е.А., Трофимов Д.Ю., Макарова Н.П., Хечумян Л.Р., Дударова А.Х. Вспомогательные репродуктивные технологии у супружеских пар с высоким риском генетических нарушений. Преимплантационный генетический скрининг. Акушерство и гинекология. 2017; 8: 21-7.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.8.21-7

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь