Фарматека №11 (324) / 2016
Выбор индукторов интерферонов у часто болеющих детей
1 Кафедра клинической функциональной диагностики ГОУ ВПО РГМУ, Москва;
2 Поликлиника ОАО «Газпром», Москва
В статье предложен обзор современных представлений об интерферонах (ИФН) как ключевого звена, определяющего взаимодействие систем естественного и адаптивного иммунитета, их особого значения в противовирусной защите клеток и организма в целом и данных литературы по значению интерферонового статуса у детей, особенностей интерферонового статуса у часто болеющих детей (ЧБД), а также собственные результаты обследования группы ЧБД – степень недостаточности ИФН-α и ИФН-γ, гуморального иммунитета. По результатам исследования выявлено, что у 66% группы ЧБД имеется только недостаточность системы ИФН, а у 34% ЧБД – нарушения гуморального иммунитета в сочетании с недостаточностью системы ИФН. В то же время у всех эпизодически болеющих детей выявлена недостаточность только системы ИФН, а показатели гуморального иммунитета находятся в пределах нормы. На основании исследования индивидуальной чувствительности лейкоцитов обосновывается выбор индукторов ИФН. Рассмотрен ряд препаратов, которые рекомендуется применять в педиатрической практике для коррекции выявленных нарушений.
Интерфероны (ИФН) были открыты и описаны как гетерогенный класс растворимых гликопротеинов, обладающих сильной противовирусной активностью, почти 60 лет назад (в 1957 г.) в работах A. Айзекса, Дж. Линдеманна и Р. Валентайна [1, 2].
Результаты системных биологических исследований ИФН, выполненных в течение последних двух десятилетий, привели к пониманию, что ИФН представляют собой большое семейство регуляторных сигнальных гормоноподобных белков, обладающих плейотропным действием [3].
В настоящее время показана сложная генетическая и регуляторная организация системы ИФН у человека, включающая наличие трех типов ИФН. Для каждого типа ИФН в клетке имеются генетически детерминированные высокоспецифические клеточные рецепторы. Современная классификация основана на наличии у человека специфических клеточных мембранных рецепторов для каждого типа ИФН (I, II и III), а именно: ИФН I типа (кодируются генами, экспрессия которых приводит к синтезу молекул, относящихся к пяти субтипам: ИФН-α – 14 изоформ, 13 функциональных генов, локализованных в хромосоме 9, ИФН-β – хромосома 9, ИФН-κ – хромосома 9, ИФН-ε – хромосома 9, ИФН-ω – 1 функциональный ген IFNW1 и несколько псевдогенов – IFNWP2, IFNWP4, IFNWP5, IFNWP9, IFNWP15, IFNWP18, IFNWP19, локализованных в хромосоме 9) [4–15], ИФН II типа (единственный представитель – ИФН-γ, ген ИФН-γ локализован в хромосоме 12) [16–22] и ИФН III типа (ИФН-γ1, ИФН-γ2 и ИФН-γ3, известные также как интерлейкин-29 – ИЛ-29, ИЛ-28А, ИЛ-28В), соответственно, гены ИФН III типа локализованы в хромосоме 19 [23–31].
ИФН воздействуют, хотя и дифференцированно, на большинство клеток организма, экспрессирующих специфические рецепторы. Связывание молекулы ИФН со специфическим клеточным рецептором приводит к активации множественных сигнальных путей и трансдукции сигналов, приводящих к транскрипционной активации в клетках организма многочисленных ИФН-регулируемых (или стимулируемых) генов. В международной on-line-базе данных INTERFEROME v. 2.0 аннотировано более 2000 ИФН-регулируемых (или стимулируемых) генов (IRGs), из них более 380 генов протестированы на антивирусную активность [32–35].
ИФН оказывают многообразное воздействие на клетки, включая антивирусное защитное действие [36, 37], модуляцию роста, дифференцировку, пролиферацию, выживание, апоптоз и подвижность [38].
В системе естественного и адаптивного иммунитета эти базовые свойства приводят к способности ИФН регулировать развитие и активность большинства эффекторных клеток иммунной системы. Вследствие этого ИФН рассматриваются как первичные сигнальные молекулы, действие которых направлено на сохранение и поддержание гомеостаза и на противодействие патологическим процессам. ИФН как ранние цитокины системы естественного иммунитета вовлечены в процессы ответа организма на инфекцию, воспаление, онкотрансформацию клетки и другие локальные и системные нарушения в клетках и организме в целом.
Наиболее хорошо изучены ИФН I типа (ИФН-α, ИФН-β) и ИФН II типа (ИФН-γ). Многие виды клеток продуцируют ИФН I типа, среди которых макрофаги, миелоидные дендритные клетки (ДК), фибробласты, эпителиальные клетки, но плазмоцитоидные дендритные клетки секретируют в больших количествах ИФН I типа (ИФН-α и ИФН-β), являясь основными ИФН-продуцирующими клетками в ответ на вирусную инфекцию [39–42].
ИФН I типа массово продуцируются в большинстве типов клеток в ответ на вирусные и другие микробные инфекции и играют жизненно важную роль в процессах реализации реакций естественного врожденного иммунитета организма против широкого спектра вирусов через индукцию противовирусных эффектов как непосредственно, так и опосредованно. Быстро и немедленно реагирующая сигнальная система ИФН, запускающая индукцию многочисленных антивирусных генов, является выработанным в процессе эволюции грозным естественным барьером против размножения вирусов для защиты популяций интактных клеток зараженного вирусом организма, переводя клетки в т.н. антивирусное состояние повышенной готовности к ответу на инфекцию [43–47].
Механизмы противовирусного действия ИФН представляют собой сложный многофакторный комплекс ИФН-индуцируемых/стимулируемых защитных реакций клетки, ограничивающих рост вируса на уровнях проникновения, раздевания, синтеза, процессинга и лизиса вирусных иРНК, репликации вирусных РНК и ДНК, синтеза клеточных и вирусных белков и сборки вирусного потомства. То есть ИФН-индуцируемые эффекторы нацелены и способны воздействовать на многочисленные стадии жизненного цикла вирусов [32, 36, 37, 48–50].
Что касается опосредованной роли в процессах противовирусной защиты, ИФН I типа также обладают иммуномодулирующим эффектом за счет активации естественных киллеров (NK-клетки), макрофагов и ДК, т.е. клеток, являющихся неотъемлемыми эффекторными клетками системы врожденного иммунитета. ИФН I типа и ИФН-индуцируемые белки оказывают потенцирующее влияние на созревание ДК, являющихся одними из основных антигенпрезентирующих клеток, и в настоящее время ИФН I типа признаются в...
