Выбор лечения на ранних стадиях ДГПЖ, PCAR-теория и отдаленный прогноз

19.07.2019
15

В рамках проекта «Уроки урологии» в студии «Уровеб» д.м.н., заведующий урологическим отделением № 14 Боткинской больницы г. Москвы, ведущий специалист по хирургии простаты, профессор Евгений Ибадович Велиев. Он поделился своим опытом выбора лечения ДГПЖ в различных клинических ситуациях и проанализировал влияние выбора метода лечения на отдаленный прогноз у пациентов.

Соотношение транзиторной и периферической зон при ДГПЖ

В последнее время периферическая зона простаты, которая является субстратом прежде всего для рака предстательной железы, становится объектом пристального внимания исследователей при ее доброкачественной гиперплазии (ДГПЖ). Теория, предполагающая участие периферической зоны в этом процессе, носит название PCAR-теории. Само сокращение PCAR означает стремление (предполагаемое отношение) триангулярной формы предстательной железы к приобретению окружности по мере того, как она растет [1,2]. Давление в транзиторной зоне непременно повышается, когда есть признаки инфравезикальной обструкции, транзиторная зона увеличивается в объеме и приобретает гистологические признаки роста. По отношению к периферической зоне это приводит к уменьшению ее объема, но при этом периферическая зона не подвергается возрастной гипертрофии, а ее толщина обратно пропорциональна внутрипростатическому давлению [1, 3,4].

Толщина периферической зоны определяется как наибольшая длина между наружным и внутренним ее краями [1]. В приведенном многофакторном исследовании принадлежность к старшей возрастной группе у пациентов была сопряжена с усугуб­лением симптоматики по шкале IPSS, снижением Qmax, а также уменьшением толщины периферической зоны. Евгений Ибадович отметил, что объем и индекс транзиторной зоны в этом исследовании не влияли на качество мочеиспускания. Толщина периферической зоны оказалась единственным фактором, который коррелировал с Qmax и объемом остаточной мочи.

По результатам исследования было определено, что объем транзиторной зоны у мужчин коррелирует с IPSS, включая транзиторную симптоматику, и это касается в первую очередь тех групп пациентов, которые ранее не принимали α-адреноблокаторы (α-АБ). Авторы работы заключили, что клиническое значение толщины периферической зоны способно стать более выраженным, если сможет заменить уродинамические исследования. Требуется дальнейшее изучение вопроса: может ли этот показатель предсказывать прогрессию заболевания и ответ на терапию? В целом, это новый доступный параметр, независимо связанный с симптомами мочеиспускания у мужчин, страдающих симптомами нижних мочевых путей (СНМП) при доброкачественной гиперплазии простаты [1].

Побочные эффекты 5-АРИ: внимание на инсулино­резистентность

Следующая тема, которой коснулся Евгений Ибадович, – побочные эффекты от приема ингибиторов 5-α-редуктазы (5-АРИ). Здесь следует рассматривать целый комплекс вопросов [5]:

  • Что происходит при отмене 5-АРИ?
  • Персистируют ли сексуальные расстройства после их отмены или разрешаются?
  • Какова тяжесть побочных эффектов?
  • Как следует интерпретировать базу данных с прекращением лечения и каковы причины прекращения?

Существует три компонента, каждый из которых в той или иной мере страдает от приема 5-АРИ: либидо, эректильная функция и эякуляция. При этом финастерид и дутастерид имеют схожие показатели.

Вместе с тем в последние годы говорится и о других процессах, затрагиваемых этими препаратами. В частности, 5-АРИ 1 типа могут оказывать влияние на ЖКТ, печень, жировую ткань, скелетные мышцы и кожу. Тип 2 затрагивает в большей степени предстательную железу, печень и жировую ткань [6]. Известно, что 5-α-редуктаза связывается со всеми стероидами, наряду с тестостероном и его производными в связи с ее низкой специфичностью в соединении и высокой аффинностью к жирорастворимым белкам. Прием 5-АР вместе с 11β-дегидрогеназой ведет к изменению локального метаболизма глюкокортикостероидов, перераспределению жировой ткани и снижению чувствительности к инсулину.

Как следствие, выдвигается гипотеза о том, что ингибирование рецепторов 5α-редуктазы 1 типа ведет к снижению чувствительности к инсулину (исследовалось на мышах). При этом как дутастерид, так и финастерид снижают концентрацию дигидротестостерона, а также, как следствие, экскрецию метаболитов андрогенов и глюкокортикостероидов. Помимо этого дутастерид в сравнении с финастеридом значительно снижает распределение глюкозы в тканях при введении высоких доз инсулина и снижает чувствительность к нему (показано на крысах). В ходе приведенного исследования в группе дутастерида было зафиксировано повышение массы жировой ткани относительно групп финастерида. Согласно результатам работы, наблюдается повышение процента жировой ткани и снижение чувствительности к инсулину при применении 5-АРИ 1 и 2 типов – дутастерида, но не финастерида, несмотря на одинаковое влияние на обмен стерои­дов. Этот эффект связан с ингибированием 5-АР 1 типа и изменением стероидного профиля (на мышах). Необходимо последующее сравнение влияния метаболического синдрома на развитие ДГПЖ и возникновение метаболического синдрома на фоне терапии 5-АРИ [6, 7].

В то время как чувствительность печени к инсулину в ходе приводимого исследования сохранялась, дутастерид снижал распределение глюкозы в тканях, включая скелетные мышцы и жировую ткань. В группе финастерида и тамсулозина чувствительность к инсулину повышалась через три месяца после терапии. Необходимо последующее сравнение влияния метаболического синдрома на развитие ДГПЖ и возникновение метаболического синдрома на фоне терапии 5-АРИ.

Профилактика РПЖ – невозможное возможно?

Ключевым компонентом при метастатическом раке предстательной железы (РПЖ) остается андроген-депривационная терапия (АДТ). Она также применяется в комбинации с лучевой терапией при РПЖ промежуточной и высокой группы риска, снижая онкоспецифическую смертность. АДТ – наиболее частый вариант лечения рецидива после лучевой терапии [8].

При этом исследования с группами мужчин старше 65 лет продемонстрировали более высокую смертность от острого коронарного синдрома в группе, принимавшей АДТ. Важно помнить, что сердечно-сосудистые осложнения являются ведущими сопутствующими заболеваниями у пациентов с РПЖ, в связи с чем кардиотоксическое влияние АДТ требует более детального изучения. Здесь можно вернуться к применению в профилактике РПЖ дутастерида, который не является для этого показанным, но довольно часто применяется. В одном из приводимых исследований при сравнении группы пациентов с РПЖ, получавших дутастерид, с группой плацебо частота сердечной недостаточности оказалась выше в первой группе (0,7 и 0,4%), хотя общее число было примерно одинаковым. Дутастерид связывают с возможным замедлением развития РПЖ при применении более четырех лет у 22,8% пациентов, однако существует высокая вероятность маскировки РПЖ и его upgrade. Таким образом, в связи с существующим риском развития сердечной недостаточности при приеме дутастерида необходим детальный отбор пациентов [8,9].

ДГПЖ большого объема: что предпочесть?

В исследовании EPICS проводилось сравнение дутастерида и финастерида в терапии ДГПЖ при больших объемах простаты. Через три и 12 месяцев использования обоих препаратов в параллельных группах их эффект в отношении объема простаты оказался равноценным [10]. Также не наблюдалось существенных различий в выраженности симптоматики по шкале IPSS. Вместе с тем на шестой месяц лечения отмечено различие в пользу дутастерида по показателю Qmax.

Есть мнение, что неудивительно отсутствие выявленных клинических отличий между двумя препаратами. При этом стоит упомянуть, что финастерид исследовался на ПЖ широкой выборки объемов и сохранялось предположение о более выраженном эффекте финастерида на больших железах. С пониманием этих фактов дутастерид исследовался на пациентах с объемом простаты более 30 см3. В данной группе отмечено снижение объема железы на 26%, что воспринималось как больший эффект в сравнении с финастеридом (18%) [11].

В другом исследовании был предпринят ретроспективный анализ 5-летней безопасности и эффективности монотерапии 5-АРИ у пациентов с ДГПЖ при объемах простаты более 30 мл. Критериями сравнения эффективности выступали IPSS, Qmax, остаточный объем мочи, уровень ПСА и объем простаты. Критерии сравнения безопасности – изменения по шкале МИЭФ и побочные эффекты. Сравнение проводилось с интервалами сначала через три месяца, потом через год терапии и далее раз в год.

По результатам определено, что большая степень ингибирования 5-АР дутастеридом достигается большим по сравнению с финастеридом понижением циркулирующего дегидротестостерона в сыворотке, однако оно не приводит к более значимому улучшению качества мочеиспускания. Вместе с тем финастерид (5 мг) в большей степени влияет на снижение интрапростатической концентрации ДГТ и уменьшает стимуляцию предстательной железы. Как дутастерид, так и финастерид улучшают качество мочеиспускания у пациентов с ДГПЖ с объемами простаты более 30 мл, преимущественно за счет снижения уровня внутрипростатической концентрации ДГТ. В итоге преимущественное влияние дутастерида на сывороточный ДГТ, по данным авторов, не имеет дополнительной роли в лечении ДГПЖ [12, 13].

Что касается клинического эффекта, изменения IPSS, объема остаточной мочи, объема простаты, Qmax и уровня ПСА оказались через 5 лет равными в обеих группах пациентов. Отказ от приема препаратов в связи с эректильной дисфункцией, нарушениями эякуляции и снижением либидо значительно чаще наблюдался в группе дутастерида (5,1% против 3,1; 2,4% против 1,8; 2,7 против 1,4% соответственно, р<0,01]. Частота побочных эффектов, в частности огрубения и боли в молочных железах, была также выше в группе пациентов, принимавших дутастерид (3,5% против 1,2%, р<0,01).

Ожидаемые выводы этой работы в том, что дутастерид и финастерид достигают максимальной эффективности через шесть месяцев приема, а эффективность препаратов равнозначна через год и пять лет. Достаточно не­ожиданный результат – увеличение расстройств половой функции при приеме дутастерида через пять лет в сравнении с одним годом.

SMART-1, CombAT и другие исследования

Другая приведенная профессором Е.И. Велиевым работа была связана с комбинированной терапией 5-АР, И, для которых характерны медленный результат с длительной эффективностью, и α-АБ, обладающими противоположными свойствами. Авторами оценивались эффект при переходе на монотерапию с комбинированной, а также факторы, вызывающие побочные явления после перехода на монотерапию [14]. Были выделены две группы пациентов, получавших комбинацию препаратов. Через год первая группа продолжала такое лечение, а вторая была переведена на монотерапию дутастеридом. У 35 из 60 (58,3%) пациентов в группе монотерапии максимальный объем мочевого пузыря снизился, по данным цистометрии, на 17,6% после отмены альфа-блокаторов, возросла гиперактивность мочевого пузыря, но эти факты были оценены авторами как статистически незначимые.

Исследователи напомнили о механизме действия α-АБ, включающем повышение перфузии мочевого пузыря и, как следствие, улучшение функции накопления. В группе монотерапии у 23 пациентов (38,3%) наблюдалось снижение баллов по шкале IPSS, функции накопления и степени инфравезикальной обструкции. У пациентов с повышенной массой тела также отмечалось ухудшение качества мочеиспускания после отмены α-АБ, что позволяет признать повышенный ИМТ значимым фактором риска. Все перечисленные факторы являются крайне важными в принятии решения о потенциальной смене терапии.

В исследовании SMART-1, по­священном комбинированной терапии 5-АРИ и α-АБ, отмечалось незначительное снижение баллов IPSS при прекращении приема α-АБ через 24 недели. Среднее значение IPSS и степень инфравезикальной обструкции снижались при переходе на монотерапию 5-АРИ, однако через 24 недели проводить этот переход слишком рано, поскольку у участников исследований не достигался максимальный эффект терапии СНМП при помощи 5-АРИ. Также отмечено, что снижение баллов IPSS и выраженности инфравезикальной обструкции при монотерапии дутастеридом достигается через два месяца, прогрессируя к 12-му [14,15,16].

По итогам исследования CombAT комбинированная терапия ДГПЖ (дутастерид + тамсулозин) оказалась эффективнее монотерапии любым из вариантов по критерию IPSS. Через 12 месяцев изменения по IPSS при комбинированной терапии оказались при этом равнозначны монотерапии 5-АРИ: таким образом, сделано заключение, что переход на монотерапию 5-АРИ через 12 месяцев не снижает эффективность лечения [14, 17].

Существуют и другие доступные варианты комбинированной терапии, к примеру сочетание α-АБ с антимускариновыми препаратами [18]. Евгений Ибадович привел, в частности, результаты 12-недельного исследования эффективности такой схемы. Участники были разделены на две группы, каждая из которых получала тамсулозин на всей протяженности исследования, первые четыре недели – в монорежиме. В одной из них через четыре недели был добавлен солифенацин 5 мг, а в другой – десмопрессин 0,2 мг сроком на восемь недель. Еще через четыре недели первой группе добавили, соответственно, десмопрессин 0,2 мг, а второй – солифенацил 5 мг на 12 недель [19]. Эффект относительно ночной полиурии наблюдался в исследовании тогда, когда подключался десмопрессин. С подключением солифенацила связалось уменьшение объема мочевого пузыря.

По словам Е.И. Велиева, комбинированная этиология СНМП, как правило, закономерно ведет к применению комбинированной терапии. Еще недавно, до начала 1990-х гг., лечение пациентов с ДГПЖ было представлено только наблюдением или хирургическим вмешательством. В последние 15 лет появился ряд новых методов лечения, самые распространенные из которых – терапия α-АБ и 5-АРИ: финастерид доступен на европейском рынке с 1992 г., а дутастерид – с 2002-го [20]. При этом сохраняется проблема выбора оптимальной комбинации препаратов.

Японское исследование 2017 г. поставило своей целью сравнение эффективности при комбинированной терапии дутастеридом и имидафенацином у пациентов с ДГПЖ. По шкале оценки гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП), снижение баллов составило в среднем –1,99 при терапии «тамсулозин + дутастерид» и –3,12 при терапии «тамсулозин + дутастерид + имидафенацин» через 24 недели приема. В качестве вывода отмечено преимущество второй схемы [21]. Евгений Ибадович призвал игнорировать отсутствие одного из указанных препаратов на российском рынке. Принципиальным, по его словам, является вывод о том, что у определенной когорты пациентов триплетная терапия эффективнее классического использования тамсулозина и 5-АРИ: имидафенацин эффективен прежде всего в отношении гиперактивности мочевого пузыря.

Среди пациентов, по оценке Е.И. Велиева, порядка 70% отвечают на консервативную терапию, у оставшихся же речь идет о предоперационной оценке. Производя ее, следует учитывать наличие дисфункции мочевого пузыря и обструкции, а также выработку мочи у пациента. Вслед за этим оценивается клиническая картина и проводится уродинамическое исследование. Все это вместе позволяет повысить шансы на успех операции [22].

Немаловажную роль также играют обучение пациента и рекомендации по образу жизни [23, 24,25]. Они имеют не меньшее значение, чем подбор адекватной консервативной терапии.

Таким образом, успешное лечение СНМП основывается на понимании новых концепций и теорий патофизиологии предстательной железы. Важное значение в достижении клинического эффекта имеют комбинированная терапия и хирургическое лечение.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь