Высокая концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови: клиническое и прогностическое значение при хронической сердечной недостаточности

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2016.5.68-75

25.05.2016
640

1ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва; 2ФГБУ Клинический санаторий «Барвиха» УД Президента РФ, МО; 3Главное медицинское управление УД Президента РФ, Москва

В статье обсуждается роль бессимптомной гиперурикемии при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Приведены данные ряда эпидемиологических исследований, подтверждающих независимость связи между повышенной концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови и возникновением ХСН, а также неблагоприятным прогнозом для больных. Обсуждаются немедикаментозные и медикаментозные возможности влияния на нарушение обмена мочевой кислоты.

Бессимптомная гиперурикемия представляет собой состояние, сопровождающееся повышением концентрации мочевой кислоты (МК) в крови в отсутствие симптомов организации кристаллов в каком-либо органе. Гиперурикемия определяется при уровне МК в сыворотке (или плазме) 420 мкмоль/л (7 мг/дл) у мужчин и 360 мкмоль/л (6 мг/дл) у женщин [1]. К гиперурикемии ведет любое нарушение метаболизма МК: повышение ее продукции; нарушение экскреции почками или сочетание этих процессов. В большинстве случаев — при артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической почечной недостаточности, инсулинорезистентности, пожилом возрасте, избыточной массе тела, нарушении функции щитовидной железы, злоупотреблении алкоголем — повышение уровня МК обусловлено уменьшением урикозурической функции почек. Повышенный синтез МК наблюдается у лиц с врожденными ферментопатиями и пороками сердца, онкологическими заболеваниями, эритроцитозом, при лучевой болезни, чрезмерном употреблении богатой пуринами пищи и некоторых заболеваниях печени [2—4]. Ряд лекарственных препаратов может вызывать изменение уровня МК в крови [5].

Лекарственные препараты, влияющие на уровень МК в крови

  1. Увеличивают уровень МК
    Диуретики (петлевые, тиазидные):
    салицилаты (
  2. Уменьшают уровень МК:
    аскорбиновая кислота, кальцитонин, верапамил, дикумарол, эстрогены, фенофибрат.
    Глюкокортикостероиды
    Салицилаты (≥3 г/сут).
    Урикозурические препараты
    Лозартан.

На протяжении многих лет известна связь между повышенным уровнем МК и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Многолетние обсервационные исследования показывают, что концентрация МК в сыворотке крови у пациентов с установленной ИБС, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) выше, чем в группе здоровых лиц. В последнее время возобновились дебаты о природе ассоциации повышенной концентрации МК в сыворотке крови и осложнениями ССЗ, в частности, ХСН [6]. Многие исследователи пытаются найти ответ на вопрос, вносит ли МК независимый вклад в развитие осложнений ССЗ или является лишь компонентом атерогенного метаболического состояния.

Метаболизм МК. МК представляет собой конечный продукт метаболизма пуриновых нуклеотидов у человека, являющихся как основными составными частями клеточных энергетических запасов, таких как АТФ, так и компонентами ДНК и РНК (рисунок, см. цв. вклейку) [7]. МК является слабой органической кислотой, более 98% которой ионизируется в мононатриевый урат, по концентрации которого и определяется уровень МК. Распад пуриновых нуклеотидов происходит во всех органах, но МК синтезируется главным образом в печени, затем поступает в общий кровоток, где менее 4% ее связывается с белком. В синтезе МК важная роль принадлежит тонкой кишке и сосудистому эндотелию. Однако неполностью определен вклад этих органов в синтез МК, хотя очевидно их большое значение при патологическом процессе.

У большинства млекопитающих печеночный фермент оксидоредуктаз уриказа превращает ураты в растворимый аллантоин — конечный продукт метаболизма пуринов, что уменьшает уровень МК в плазме. В ряде исследований показано, что ген человеческой уриказы является нефункционирующим, поэтому у людей уровень МК в сыворотке крови более высокий чем у большинства млекопитающих. Полагают, что, благодаря мутации человеческого гена уриказы в процессе эволюции, МК у человека обладает антиоксидантными свойствами, а преимущество гиперурикемии заключается в поддержании уровня артериального давления (АД) при низкосолевой диете [8, 9]. Трансформация гипоксантина в ксантин, а последнего в МК катализируется ферментом ксантиноксидазой, представляющей собой молибденсодержащий флавоноид, состоящий из двух одинаковых субъединиц молекулярной массой 145 кДа [10, 11]. Именно активностью ксантиноксидазы определяется интенсивность продукции МК в физиологических условиях.

МК выводится из плазмы посредством клубочковой фильтрации. Около 99% фильтрованной МК реабсорбируется из проксимальных почечных канальцев, при этом в общий клиренс вклад вносит активная секреция в дистальных канальцах посредством АТФаза-зависимого механизма. Из организма МК в основном выделяется почками, и меньшая ее часть (1/4) — через желудочно-кишечный тракт [12].

Большое значение в возникновении гиперурикемии при ХСН отводится нарушенной функции почек. Гипонатриевая диета, лечение диуретиками, метаболический синдром и инсулинорезистентность могут увеличивать реабсорбцию МК в проксимальных канальцах нефрона почки, что подтверждается наличием гиперурикемии у ряда больных с ХСН без сопутствующей дисфункции почек.

Глюкозурия при наличии сахарного диабета (СД) дает урикозурический эффект, который появляется при уровне глюкозы в крови более 10 ммoль/л (180 мг/дл) и наряду с ослаблением воспалительного ответа может уменьшать гиперурикемию [13]. Увеличение уровня МК в крови при СД происходит одновременно с увеличением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) до 6—6,9%, при более высоких его значениях концентрация МК снижается. Показано, что уровень HbA1c ≥9%...

1>

Список литературы

  1. Nasonova E.L. Revmatologiya: national management. M: GEOTAR-media 2008. Page 372–380. Russian (Насонова Е.Л. Ревматология: национальное руководство. М.:ГЭОТАР-Медиа 2008. С. 372—380).
  2. Johnson R., Kang D., Feig D., Kanellis J., Watanabe S., Tuttle K., Rodrigues-Iturbe B., Herrera-Acosta J., Mazzali M. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003;41(6):1183–1190.
  3. Zoccali C., Maio R., Mallamaci F. Sesti G., Perticone F. Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension J Am Soc Nephrol 2006;17(5):1466–1471.
  4. See L., Kuo C., Chuang F., Li H., Chen Y., Chen H., Yu K. Serum uric acid is independently associated with metabolic syndrome in subjects with and without a low estimated glomerular filtration rate. J Rheumatol 2009;36(8):1691–1698.
  5. Spieker L., Ruschitzka F., Luscher T., Noll G. The management of hyperuricemia and gout in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2002;4(4):403–410.
  6. Jin M., Yang F., Yang I., Yin Y., Luo J., Wang H., Yang X. Uric acid, hyperuricemia and vascular diseases. Front Biosci (Landmark Ed) 2012;17:656–669.
  7. Rock K., Kataoka H., Lai J. Uric acid as a danger signal in gout and its comorbidities. Nat Rev Rheumatol 2013;9(1):13–23.
  8. Hediger M., Johnson R., Miyazaki H. Molecular physiology of urate transport. Physiology 2005;20:125–133.
  9. Watanabe S., Kang D., Feng L., Nakagawa T., Kanellis J., Lan H., Mazzali M., Johnson R. Uric acid, hominoid evolution, and the pathogenesis of salt-sensitivity. Hypertension 2002;40(3):355–60.
  10. Berry С., Hare J. Xantine oxidoreductase and cardiovascular disease – molecular mechanisms and patophysiologic implications. J Physiol 2004;555(Pt 3):589–606.
  11. Caldeira J., Belle V., Asso M., Guigliarelli B., Moura I., Moura J., Bertrand P. Analysis of the electron paramagnetic resonance properties of the
  12. Hare J., Johnson R. Uric acid predicts clinical outcomes in heart failure. Insights regarding the role of xantine oxidase and uric acid in disease pathophysiology. Circulation 2003;107(15):1951–1953.
  13. Rodríguez G., Soriano L., Choi H. Impact of diabetes against the future risk of developing gout. Ann Rheum Dis 2010;69(12):2090–2094.
  14. Choi H., Ford E. Haemoglobin A1c, fasting glucose, serum C-peptide and insulin resistance in relation to serum uric acid levels-the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Rheumatology (Oxford) 2008;47(5):713–717.
  15. Leyva F., Chua T., Anker S., Coats A. Uric Acid in chronic heart failure: a measure of the anaerobic threshold. Metabolism 1998;47(9):1156–1159.
  16. Reungjui S., Roncal C., Mu W., Srinivas T., Sirivongs D., Johnson R., Nakagawa T. Thiazide diuretics exacerbate fructose-induced metabolic syndrome. J Am Soc Nephrol 2007; 18(10):2724–2731.
  17. Ochiai M., Baretto A., Oliveira M. Uric acid renal excretion and renal insufficiency in decompensated severe heart failure. Eur J Heart Fail 2005;7(4):468–474.
  18. Lapkina N.A., Baranov A.A., Barskov V.G., Abaitova N., Lakunina I.A. Activation markers an endoteliya of vessels at gout. Therapeutic Archive 2005;5(77):62–65. Russian (Лапкина Н.А., Баранов А.А., Барскова В.Г., Абайтова Н.Е., Лакунина И.А. Маркеры активации эндотелия сосудов при подагре. Терапевтический архив 2005;5(77):62–65).
  19. Feofanova E.S., Knyazeva L.A. Indicators of endotelialny function of a vascular wall at patients with the gout associated with coronary heart disease. Scientific and practical rheumatology 2007;3:21–27. Russian (Феофанова Е.С., Князева Л.А. Показатели эндотелиальной функции сосудистой стенки у больных подагрой, ассоциированной с ишемической болезнью сердца. Научно-практическая ревматология 2007;3:21–27).
  20. Leyva F., Anker S., Godsland I., Teixeira M., Hellewell P., Kox W., Pool-Wilson P., Coats A. Uric acid in chronic heart failure: a marker of chronic inflammation. Eur Heart J 1998;19(12):1814–1822.
  21. Kang D., Park S., Lee I., Johnson R. Uric acid-induced C-reactive protein expression: implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells. J Am Soc Nephrol 2005;16(12):3553–3562.
  22. Puig J., Martíne M. Hyperuricemia, gout and the metabolic syndrome. Curr Opin Rheumatol 2008;20(2):187–191.
  23. Facchini F., Chen I., Hollenbeck C., Reaven G. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance, and plasma uric acid concentration. JAMA 1991;21(226):3008–3011.
  24. Baker J., Krishnan E., Chen L., Schumacher H. Serum uric acid and cardiovascular disease: recent developments, and where do they leave us? Am J Med 2005;118 (8):816–826.
  25. Duan X., Ling F. Is uric acid itself a player or a bystander in the pathophysiology of chronic heart failure? Med Hypotheses 2008;70(3):578–581.
  26. Doehner W., Springer J., Anker S. Uric acid in chronic heart failure – current pathophysiological consepts. Letter to the Editor. Eur J Heart Fail 2008;10(12):1269–1270.
  27. Weiner D., Tighiouart H., Elsayed E. Uric acid and incident kidney disease in the community. J Am Soc Nephrol 2008;19 (6):1204–1211.
  28. Chen N., Wang W., Huang Y., Shen P., Pei D., Yu H., Shi H., Zhang Q., Xu J., Lv Y., Fan Q. Community-based study on CKD subjects and the associated risk factors. Nephrol. Dial. Transplant 2009;24(7):2117–2123.
  29. Kang D., Nakagawa T., Feng L., Watanabe S., Han L., Mazzali M., Truong L., Harris R., Johnson R. A role of uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2002;13(12):2888–2897.
  30. Sanchez-Lozada L., Tapia E., Santamaria J., Avila-Casado C., Soto V., Nepomuceno T., Rodriges-Iturbe B., Johnson R., Herrera-Acosta J. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerulal hypertension in normal and remnant kidney rats. Kidney Int 2005;67(1):237–247.
  31. Krishnan E. Hyperuricemia and incident heart failure. Circ Heart Fail 2009;2(6):556–562.
  32. Holme I., Aastveit A., Hammar N., Jungner I., Walldius G. Uric acid and risk of myocardial infarction, stroke and congestive heart failure in 417,734 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk Study (AMORIS). J Intern Med 2009;266(6):558–570.
  33. Krishnan E., Hariri A., Dabbous O., Pandya B. Hyperuricemia and the echocardiographic measures of myocardial dysfunction. Congest Heart Fail 2012;18(3):138–143.
  34. Huang H., Huang B., Li Y., Huang Y., Li J., Yao H., Jing X., Chen J., Wang J. Uric Acid and risk of heart failure: a systematic review and meta-analysis. Eur J Heart Fail 2014;16(1):15–24.
  35. Ekundayo O., Dell’italia L., Sanders P., Arnett D., Aban I., Love T., Filippatos G., Anker S., Lloyd-Jones D., Bakris G., Mujib M., Ahmed A. Association between hyperuricemia and incident heart failure among older adults: a propensity-matched study. Int J Cardiol 2010;142(3):279–875.
  36. Ogino K., Kato M., Furuse Y., Kinugasa Y. Uric acid-lowering treatment with benzbromarone in patients with heart failure: a double-blind placebo-controlled crossover preliminary study. Circ Heart Fail 2010;3(1):73–81.
  37. Larina V.N., Bart B.Ya., Brodsky M.S. Clinical and predictive value of a hyperuriсemia at chronic heart failure patients of advanced age. Heart failure 2011;5(67):277–281. Russian (Ларина В.Н., Барт Б.Я., Бродский М.С. Клиническое и прогностическое значение гиперурикемии при хронической сердечной недостаточности у больных пожилого возраста. Сердечная недостаточность 2011;5(67):277–281).
  38. Ruggiero C., Cherubini A., Ble A. Uric acid and inflammatory markers. Eur J Heart Fail 2006;27(10):1174–1181.
  39. Gullu H., Erdogan D., Caliskan M., Bos A., Maggio M., Dixit V., Lauretani F., Bandinelli S., Senin U., Ferrucci L. Elevated serum acid level impair coronary microvascular function in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2007;9(5):466–468.
  40. Larina V.N., Bart B.Y., Brodskiy M.S. Hyperuricemia in chronic heart failure. Kardiologiia 2011;3(51):68–73. Russian (Ларина В.Н., Барт Б.Я., Бродский М.С. Гиперурикемия при хронической сердечной недостаточности. Кардиология 2011;3(51): 68–73).
  41. Kittleson M., John M., Bead V., Champion H., Kasper E., Russell S., Wittstein I., Hare J. Increased levels of uric acid predict haemodynamic compromise in patients with heart failure independently of B-type natriuretic peptide levels. Heart 2007;93(3):365–367.
  42. Manzano L., Babalis D., Roughton M. on behalf of SENIORS investigators. Predictors of clinical outcomes in elderly patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2011;13(5):528–536.
  43. Uber P., Mehra M., Park M., Ventura H., Scott R. Does hyperuricemia predict adverse clinical outcome while awaiting heart transplantation? J Heart Lung Transplant 2001;2(20):164–165.
  44. Filippatos G., Ahmed M., Gladden J., Mujib M., Aban I., Love T., Sanders P., Pitt B., Anker S., Ahmed A. Hyperuricaemia, chronic kidney disease, and outcomes in heart failure: potential mechanistic insights from epidemiological data. Eur Heart J 2011;32(6):712–720.
  45. Anker S., Doehner N., Raucchaus M., Sharma R., Francis D., Knosalla D., Davos C., Cicoira M., Shamim W., Kemp M., Segal R., Osterziel K., Leyva F., Hetzer R., Ponokowski P., Coats A. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional and hemodynamic staging. Circulation 2003;107(15):1991–1997.
  46. Alcaino H., Greig D., Chiong M., Verdejo H., Miranda H., Concepcion R., Vukasovic J., Diaz-Araya G., Mellado R., Garcia L., Salas D., Gonzales L., Godoy I., Castro P., Lavandero S. Serum acid correlates with extracellular superoxide dismutase activity in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2008;10(7):646–651.
  47. Hamaguchi S., Furumoto T., Tsuchihash-Makaya M. on behalf of JARE_CARD Investigators. Hyperuricemia predicts adverse outcomes in patients with heart failure. Int J Cardiol 2011;151(2):143–147.
  48. Wasserman A., Shnell M., Boursi B., Guzner-Gur H. Prognostic significance of serum uric acid in patients admitted to the department of medicine. Am J Med Sci 2010;339(1):15–21.
  49. Jankowska E., Ponikowska B., Majda J., Zymlinski R., Trzaska M., Reczuch K., Borodulin-Nadzieja L., Banasiak W., Ponikowski P. Hyperuricaemia predicts poor outcome in patients with mild to moderate chronic heart failure. Int J Cardiol 2007;115(2):151–155.
  50. Dessein P., Shipton E., Stanwix A., Joffe B., Ramokgadi J. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study. Ann Rheum Dis 2000;59(7):539–543.
  51. Choi H., Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ 2008;336(7639):309–312.
  52. Desco M., Asensi M., Marques R., Martinez-Valls J., Vento M., Pallardo F., Sastre J., Vina J. Xantine oxidase is involved in free radical production in type 1 diabetes: protection by allopurinol. Diabetes 2002;51(4):1118–1124.
  53. George J., Carr E., Davies J., Belch J., Struthers A. High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid. Circulation 2006;114(23):2508–2516.
  54. Barskova V.G., Ilinykh E.V., Nasonov E.L. Febuksostat – a new preparation in therapy of gout. Scientific and practical rheumatology 2011;2:52–58. Russian (Барскова В.Г., Ильиных Е.В., Насонов Е.Л. Фебуксостат – новый препарат в терапии подагры. Научно-практическая ревматология 2011;2:52–58).
  55. Becker M., Schumacher H., Wortmann R., MacDonald P., Eustace D., Palo W., Streit J., Joseph-Ridge N. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005;353(23):2451–2460.
  56. Hamburger M., Baraf H., Adamson T. on behalf of European League Against Rheumatism. Recommеndations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia. Postgrad Med 2011;123(6):3–36.
  57. Jang X., Yuan Y., Zhan C., Liao F. Uricase as therapeutic agents to treat refractory gout: Current states and future directions. Drug Dev Res 2012;73(2):66–72.
  58. Neogi T. Gout. N Engl J Med 2011;364(5):443–452.
  59. Alderman M., Aiyer K. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan. Curr Med Res Opin 2004;20(3):369–379.
  60. Hamada T., Hisatome I., Kinugasa Y., Matsubara K., Shimizu H., Tanaka H., Furuse M., Sonoyama K., Yamamoto Y., Ohtahara A., Igawa O., Shigemasa C., Yamamoto T. Effect of the angiotensin II receptor antagonist losartan on uric acid and oxypurine metabolism in healthy subjects. Intern Med 2002;41(10):793–797.
  61. Wurzner G., Gerster J., Chiolero A., Maillard M., Fallab-Stubi C., Brunner H., Burnier M. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout. J Hypertens 2001;19(10):1855–1860.
  62. Gilyarevsky S.R., Kuzmin I.M., Kelekhsayev H.R. Uric acid and cardiovascular diseases: new C-reactive protein? System hypertensia 2011;3(8):18–21. Russian (Гиляревский С.Р., Кузьмина И.М., Келехсаев Х.Р. Мочевая кислота и сердечно-сосудистые заболевания: новый С-реактивный белок? Системные гипертензии 2011;3(8):18–21).
  63. Kobalava Zh.D., Tolkachyova V.V. Uric acid – an independent predictor of cardiovascular events. Urikozurichesky potential of a lozartan. Clinical pharmacology and therapy 2011;20(3):9–16. Russian (Кобалава Ж.Д., Толкачёва В.В. Мочевая кислота – независимый предиктор сердечно-сосудистых событий. Урикозурический потенциал лозартана. Клиническая фармакология и терапия 2011;20(3):9–16).
  64. Palmer S., Craig J., Navaneethan S., Tonelli M., Pellegrini F., Strippoli G. Benefits and harms of statin therapy for persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012;157(4):263–275.
  65. Elisaf M., Tsimichodimos V, Bairaktari E., Siamopoulos K. Effect of micronized fenofibrate and losartan combination on uric acid metabolism in hypertensive patients with hyperuricemia. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34(1):60–63.
  66. Bianchi S., Bigazzi R., Caiazza A., Campese V. A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;41(3):565–570.
  67. Kose E., An T., Kikkawa A., Matsumoto Y., Hayashi H. Effects on uric acid by difference of the renal protective effects with atorvastatin and rosuvastatin in chronic kidney disease patients. Biol Pharm Bull 2014;37(2):226–231.

Об авторах / Для корреспонденции

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва
Кафедра поликлинической терапии №1 лечебного факультета
Ларина В.Н. - д.м.н., проф. кафедры.
Барт Б.Я. - д.м.н., проф., зав. кафедрой.
ФГБУ Клинический санаторий «Барвиха» УД Президента РФ, МО
Ларин В.Г. - к.м.н., зам. директора по клинико-экспертной работе.
Главное медицинское управление УД Президента РФ, Москва
Донсков А.С. - к.м.н., гл. советник.
E-mail: larinav@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь