Клиническая Нефрология №5 / 2010
Высокодозная иммуносупрессивная терапия и трансплантация стволовых кроветворных клеток при рефрактерной системной красной волчанке с поражением почек: отдаленные результаты лечения
Кафедра госпитальной терапии и клинической фармакологии НГМУ, Новосибирск; Кафедра клинической иммунологии НГМУ, Новосибирск; НИИ клинической иммунологии СОРАМН, Новосибирск; МУЗ “Больница скорой медицинской помощи № 2”, Новосибирск
Цель исследования. Анализ эффективности высокодозной иммуносупрессивной терапии (ВДИСТ) и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (АТСКК) при рефрактерной системной красной волчанке (СКВ) с поражением почек.
Материал и методы. В исследование включены 10 больных СКВ с волчаночным нефритом (ВН) в отсутствие эффекта от стандартной терапии. Все больные – женщины в возрасте от 18 до 36 лет. У 5 больных был IV морфологический вариант ВН, у 5 – III. ВДИСТ проведена 10 больным, у 9 из них – в сочетании с АТСКК. Источником СКК у 1 больной служил костный мозг, у 9 больных проведена мобилизация СКК в периферический кровоток введением циклофосфамида и колониeстимулирующего фактора. Оценивались непосредственные (через месяц), отдаленные (через 12 месяцев) результаты лечения, показатель 5-летней выживаемости.
Результаты. Ранняя летальность, связанная с проводимым лечением, отмечена у 2 больных (на 11-й и 22-й день) от инфекционных осложнений. Через месяц после лечения у шести больных активность СКВ III степени снизилась до I, у одной – до II степени; у одной наступила ремиссия в рамках мобилизации без АТСКК. Отмечено достоверное снижение показателей SLEDAI, антител к нативной ДНК, СОЭ, суточной протеинурии, увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Через 12 месяцев соотношение по степеням активности СКВ сохранялось таким же. При конечной оценке состояния (средний срок наблюдения после АТСКК – 39,6 ± 6,9 месяца) неполная ремиссия констатирована у 6 больных, прогрессирование ВН – у 1. Показатель 5-летней выживаемости составил 78 %. Почечной летальности в исследовании не было. Осложнения раннего периода наблюдения: генерализованная бактериальная и вирусная инфекции с летальным исходом – у 2 больных, нейтропения IV степени – у 9, тромбоцитопения II–IV степени – у 5, энтеропатия – у 1, мукозит – у 1, курабельная бактериальная инфекция – у 1. Осложнения лечения в отдаленные сроки наблюдения: умеренный цитопенический синдром – у 1 больной, рецидивирующий герпес – у 1, гиперурикемия – у 3, интерстициальный нефрит – у 2. У одной больной с полной ремиссией в режиме мобилизации без АТСКК выявлена злокачественная опухоль почки, по поводу которой выполнена резекция почки.
Заключение. Метод ВДИСТ с АТСКК позволяет добиваться неполной ремиссии более чем у половины (у 66,7 %) больных при абсолютно резистентной СКВ с поражением почек. Целесообразны дальнейшие проспективные исследования по мониторингу эффективности и безопасности нового подхода к терапии.
Введение
Около четверти больных системной красной волчанкой (СКВ) с поражением почек не поддаются лечению стандартными методами. Такие больные погибают от прогрессирования болезни и от осложнений терапии, вызывающей тяжелую иммуносупрессию, общую интоксикацию и присоединение инфекций [1–3]. Новый подход к лечению рефрактерной СКВ, имеющей аутоиммунную основу, – репрограммирование иммунной системы и индукция толерантности к аутоантигенам с помощью высокодозной иммуносупрессивной терапии (ВДИСТ) и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (АТСКК) [4–13].
Клиническая история применения ВДИСТ и АТСКК при СКВ началась с 1997 г. в рамках многоцентрового исследования с регистрацией больных в базу данных EBMT/EULAR * (Базель, Швейцария) [14].
К августу 2008 г. зарегистрированы 86 больных СКВ [15]. Среди зарегистрированных больных 15 являются пациентами России (Сибирский регион проживания), из которых у 10 ведущей органной патологией был волчаночный нефрит (ВН).
Целью нашей работы явился анализ эффективности ВДИСТ и АТСКК у больных рефрактерной СКВ с поражением почек.
Материал и методыисследования
ВДИСТ проведена 10 больным СКВ с ВН, у 9 из них – в сочетании с АТСКК. Период наблюдения – 1998–2009 гг. Критерии включения: достоверная СКВ (4 и более критерия ARA [16]), индекс активности болезни SLEDAI [17] > 6 баллов, III и IV морфологические классы ВН по критериям International Society of Nephrology and Renal Pathology Society, 2003 [18], преднизолон > 20 мг/сут; резистентность к терапии, несмотря на ЦФА-пульсы: вовлечение легких (васкулит, пневмонит), ЦНС (церебрит), васкулит и миозит, подтвержденные биопсией; аутоиммунные цитопении, тяжелый серозит, изъязвление кожи и слизистых, антифосфолипидный синдром (АФС по пересмотренным критериям Саппоро, 2007) [19], ВН, рефрактерный к 6-месячным и более ЦФА-пульсам (суммарная доза ЦФА > 6,0 г), внепочечное вовлечение (> 3 месяцев ЦФА), продолжающийся АФС-тромбоз, несмотря на варфарин и низкомолекулярный гепарин, консенсус ревматологов/нефрологов, иммунологов, информированное согласие больных, одобрение локального этического комитета. Критерии исключения: сердечно-сосудистая, дыхательная недостаточность, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 50 мл/мин, инфекции, критическая стадия болезни, возраст > 60 лет.
Клиническая характеристика больных СКВ, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Все больные – женщины от 18 до 36 лет (средний возраст – 28,9 ± 2,1 года) с длительностью заболевания от 20 до 159 месяцев (средняя длител...
