Взаимодействие генов подверженности заболеваниям человека как фактор риска акушерских осложнений

Цель исследования. Изучить межгенные взаимодействия генов-маркеров тромбофилии, нарушений обмена гомоцистеина и регуляторов артериального давления у женщин с отягощенным акушерским анамнезом.
Материал и методы. В исследование были включены две группы женщин. Основную группу составили 200 женщин с отягощенным акушерским анамнезом (самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, замершая беременность). Контрольная группа представлена 200 женщинами с нормальным акушерским анамнезом. Было проведено молекулярно-генетическое тестирование 21 аллельного полиморфизма генов (MTHFR, MTR, MTRR, FGB, F2, F5, F7, F13, ITGA2, ITGB3, PAI-1, ADD1, AGT, AGTR1, AGTR2, CYP, GNB, NOS3).
Результаты. Не было обнаружено статистически значимых отличий частоты встречаемости альтернативных генотипов изучаемых генов при однофакторном анализе. Однако обнаружена статистически более высокая частота определенной комбинации генотипов (AGT 704CC, NOS3 894GT, MTRR 66AG) в группе женщин с отягощенным акушерским анамнезом.
Заключение. Можно предположить, что на лабильность компенсаторно-приспособительных реакций влияет определенное сочетание генотипов генов предрасположенности к акушерским осложнениям (генов факторов гемостаза, метаболизма гомоцистеина, контроля уровня артериального давления и сосудистого тонуса).

В настоящее время отмечен рост частоты ранних потерь беременности. Женщины с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (ОАА) составляют группу риска по развитию гестационных осложнений, таких как самопроизвольный выкидыш, неразвивающаяся беременность, угроза прерывания беременности, хроническая плацентарная недостаточность, эклампсия и др.

В настоящее время отсутствует возможность достоверного прогнозирования такой акушерской патологии, как самопроизвольные выкидыши, замершая беременность, вследствие схожести факторов риска развития данной патологии и других осложнений гестации (угроза прерывания беременности, эклампсия, хроническая плацентарная недостаточность) [1–3].

В основе развития ряда осложнений беременности некоторые авторы выделяют эмбриоплацентарную дисфункцию, клинические проявления которой определяются как генетическим кодом, так и характером экзогенных и эндогенных влияний [3].

Исследование генетических причин развития акушерских осложнений было выполнено на генах-кандидатах, имеющих отношение к тромбофилии, метаболизму фолиевой кислоты, липидному обмену, окислительному стрессу, функционированию ренин-ангиотензиновой системы и др. Однако предложенные на сегодняшний день диагностические системы наследственной предрасположенности к данной патологии не имеют достаточной прогностической значимости. Это объясняется нелинейностью и сложностью взаимоотношений генотип-фенотип. Большинство ассоциативных генетических исследований не учитывает таких феноменов, как фенокопии, ген-средовые и межгенные взаимодействия [4–6].

По мнению ряда исследователей, эпистатические (ген-генные) взаимодействия – обязательный компонент широко распространенных заболеваний человека [4, 5]. Отдельные же генетические варианты имеют достаточно низкий вклад в формирование патологического фенотипа. Основываясь на данном предположении, следует искать сочетания генетических вариантов и анализировать межгенные и ген-средовые взаимодействия, играющие роль в формировании патологического фенотипа.

В настоящее время разработаны различные статистические методы анализа межгенных и ген-средовых взаимодействий: логистическая регрессия, нейронные сети, метод снижения многомерной размерности (Multifactor dimensionality reduction method), метод комбинаторного разбиения (Combinatorial partitional method), метод рестрикционного разбиения и другие [6].

Цель исследования: анализ межгенных взаимодействий генов-кандидатов тромбофилии, нарушений обмена гомоцистеина, регуляторов артериального давления сосудистого тонуса у женщин с различными вариантами акушерской патологии в анамнез.

Материал и методы исследования

В исследовании проанализированы данные молекулярно-генетического тестирования полиморфных вариантов генов предрасположенности к различной мультифакториальной патологии 400 женщин, обратившихся за медицинской помощью в НИИ Охраны материнства и младенчества Минздрава России г. Екатеринбурга в период с 2009 по 2012 г.

В исследование были включены беременные и женщины на этапе предгравидарной подготовки. Пациентки были разделены на две группы в зависимости от характера акушерского анамнеза. Опытную группу составили 200 женщин с отягощенным акушерским анамнезом (самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, замершая беременность). Также у женщин этой группы зарегистрированы медицинские аборты до 12 недель гестации, внематочные беременности и беременности с рождением доношенных детей. Контрольная группа была представлена 200 женщинами с физиологическим течением беременностей и родов в анамнезе (табл. 1). Среднее количество беременностей в группах составило: в основной группе 2,7±0,13, в группе сравнения 3,6±0,13 беременности. Возраст беременных в обеих группах варьировал от 21 до 42 лет, средний возраст пациенток с невынашиванием беременности составил 25–42 (31,3±0,4) года, в контрольной группе – 21–38 (36,5±0,7) лет. По показателю среднего возраста и количеству беременностей группы были сопоставимы.

Для изучения межгенных взаимодействий генов – кандидатов тромбофилии, гипергомоцистеинемии, регуляторов артериального давления и сосудистого тонуса была сформирована группа женщин с перинатальными потерями как ранних, так и поздних сроков гестации. Это обусловлено тем, что все продукты изучаемых в работе полиморфных вариантов генов объединяет участие в регуляции системы гемостаза и фетоплацентарного кровообращения. Нарушения в системе гемостаза и сосудистого тонуса ведут к снижению маточно-п...

Третьякова Т.Б., Башмакова Н.В., Демченко Н.С.