Взаимосвязь липидного обмена и инсулинорезистентности при гестационном сахарном диабете

Гестационный сахарный диабет (ГСД), который в настоящее время имеет все более выраженную тенденцию к росту, является актуальной проблемой современного здравоохранения. ГСД является фактором риска развития хронических метаболических заболеваний и сердечно-сосудистой патологии у матери и ее потомства, а также причиной неблагоприятных перинатальных исходов и неонатальной смертности. В мировой литературе появляется все больше сведений о молекулярных механизмах формирования ГСД, однако большая их часть остается несистематизированной. В связи с этим был проведен анализ отечественной и зарубежной литературы, посвященной проблеме липидного обмена при ГСД, изучен ряд молекулярно-клеточных детерминант формирования инсулинорезистентности при беременности, связанных с нарушением липидного обмена, а также роль свободных жирных кислот в формировании нарушений липидного обмена. В данном обзоре представлена взаимосвязь между сформированной при ГСД инсулинорезистентностью и уровнями свободных жирных кислот, а также такими регуляторами адипогенеза, как PPAR-γ, FABP4, FAS, Pref-1. Была обнаружена взаимосвязь изменения показателей между собой, а также с исходами беременности на экспериментальных моделях.
Заключение: Несмотря на обилие информации по данной теме, вопрос о взаимосвязи адипогенеза и инсулинорезистентности остается не до конца изученным. Требуют дальнейшего изучения PPAR-γ, FABP4, FAS и Pref-1 как возможные практически применимые молекулярно-клеточные биомаркеры развития ГСД и формирования отдаленных последствий у женщины и плода.

В течение последних 50 лет в литературе сообщается о всемирной тенденции к росту частоты ожирения как у женщин, так и у мужчин [1]. У женщин рост ожирения ведет к увеличению гестационного сахарного диабета (ГСД).

Признание сахарного диабета, осложняющего беременность, датируется 1873 г. В последующем неблагоприятное влияние беременности на углеводный обмен было описано в Бельгии в 1946 г. Тогда Hoet сообщил о том, что гибель плода может произойти еще до того, как у женщины появляются симптомы диабета. Впоследствии, в 1959 г., в Италии были опубликованы данные о связи материнского преддиабета с макросомией плода. Два года спустя O’Sullivan описал ГСД как «незаподозренный и бессимптомный» диабет, возникающий во время беременности [2]. В то время сообщалось, что частота ГСД составляет 1 из 116, тогда как в настоящее время в некоторых странах заболеваемость ГСД составляет 17,8–41,9% [3–5].

На сегодняшний день известно отрицательное влияние ГСД на течение беременности, состояние плода и новорожденного. У женщин с ГСД повышен риск развития преэклампсии, преждевременных родов, многоводия, макросомии плода, дистоции плечиков, что, в свою очередь, приводит к высокой частоте родоразрешения таких женщин путем операции кесарева сечения, госпитализации новорожденных в отделение интенсивной терапии, неонатального респираторного дистресс-синдрома, гипогликемии и гипербилирубинемии у новорожденного. Также увеличивается риск мертворождения. Помимо рисков, связанных с беременностью, женщины с диагнозом гестационного диабета подвержены повышенному риску развития сахарного диабета 2 типа (СД2) в более позднем возрасте [2, 6–9].

Большая роль в развитии ГСД отводится нарушению углеводного обмена. Однако при беременности отмечаются и изменения липидного метаболизма, которые оказывают непосредственное влияние на формирование инсулинорезистентности как основного звена в патогенезе ГСД.

Резистентность к инсулину имеет большое клиническое значение, поскольку она тесно связана с рядом заболеваний, включая СД2, гипертоническую болезнь, дислипидемию, нарушения свертывания крови и фибринолиза. Все эти расстройства являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Причиной инсулинорезистентности также могут быть повышенные уровни свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови у пациентов с ожирением и СД2 [10].

Известно, что повышенные уровни СЖК в плазме крови снижают усвоение глюкозы и синтез гликогена и стимулируют глюконеогенез печени у здоровых людей, а также при диабете и ожирении [11]. Вызванное СЖК нарушение чувствительности к инсулину наблюдается как при нормогликемии, так и при гипергликемии [12]. Было показано, что ночное снижение СЖК улучшает чувствительность к инсулину (оцениваемую с помощью гиперинсулинемического эугликемического клэмпа) и уменьшает гиперинсулинемию, характерную для людей с ожирением, нарушенной толерантностью к глюкозе и диабетом [12].

Однако механизмы формирования инсулинорезистентности за счет СЖК недостаточно изучены. Возможна их потенциальная роль в формировании данного состояния за счет образования липидных метаболитов (диацилглицерина), провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP1) и клеточного стресса в результате их метаболизма [10].

В процессе метаболизма на клеточном уровне СЖК связываются с рецепторами клеточной мембраны семейства GPR (рецептор, связанный с G-белком, также известный как рецептор СЖК – FFA1) в адипоцитах, головном мозге, β-клетках поджелудочной железы, иммунных клетках. Существует еще один мембранный рецептор, связывающий СЖК, – белок транслоказы жирных кислот CD36. Он экспрессируется на миоцитах, макрофагах, эндотелиальных клетках, тромбоцитах и энтероцитах. Внутри клетки СЖК преобразуются в триацилглицерин для хранения или подвергаются β-окислению, чтобы использоваться митохондриями в качестве энергии. Повышенные уровни СЖК ухудшают конверсию триацилглицерина и β-окисление, образуя токсичные липиды (диацилглицерин и керамиды), которые вызывают окислительный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума, дисфункцию митохондрий и образование активных форм кислорода [13], вызывая воспаление, главным образом в скелетных мышцах и адипоцитах, а также в β-клетках [12].

Керамиды и диацилглицерин связаны с активацией TNF-α и многих связанных со стрессом киназ, таких как NFk-β, Р38мапкиназа, JNK (N-концевые киназы c-Jun), протеинкиназа-C в скелетных мышцах. Эти ферменты нарушают сигнальный путь инсулина, индуцируя фосфорилирование серина/треонина IRS1 (субстрат 1 рецептора инсулина). Таким образом, нарушается активация сигнального каскада инсулина, поглощение глюкозы и ее метаболизм. Активные формы азота также нарушают работу IRS1 [12].

Внутри клетки СЖК связывают PPAR (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), которые являются активируемыми лигандами – факторами ядерной транскрипции. Они регулируют поглощение, хранение и окисление СЖК, поэтому косвенно регулируют гомеостаз глюкозы. Таким образом, PPAR-γ играет ре...

Афонина В.А., Батрак Н.В., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю.