Взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний с повышением проницаемости кишечной стенки: результаты научных и контролируемых клинических исследований. Фокус на возможности ребамипида

На сегодняшний день появляется все больше данных, свидетельствующих о роли нарушений структуры кишечного барьера у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это связано с тем, что при повышении проницаемости кишечника создаются условия для транслокации из просвета кишечника биологически активных веществ, бактериальных эндотоксинов, их антигенных детерминант и непосредственно самих микроорганизмов. Это несет за собой стимуляцию процессов атерогенеза, воспаления низкой степени выраженности и даже напрямую оказывает повреждающее действие на кардиомиоциты в силу экспрессии на них рецепторов, с которыми способны связываться липополисахариды бактериального происхождения, приводя к повреждению миокарда, снижая его сократимость и стимулируя в нем провоспалительные сдвиги. Эндотоксины кишечного происхождения способны индуцировать окислительную модификацию липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повреждение эндотелиоцитов и даже стимулировать рекрутирование клеток воспаления, что в конечном счете может инициировать и усугублять атеросклеротическое поражение сосудистого русла. В вопросе повышения проницаемости кишечной стенки играет роль множество факторов, однако центральное значение отводится нарушению структуры и экспрессии белков плотных контактов: окклюдина, клаудинов, трицеллюлина и Zonula occludens. Именно они обеспечивают поддержание барьерной функции в области межклеточных контактов энтероцитов. В настоящее время активно изучаются возможности медикаментозной коррекции повышения проницаемости кишечной стенки. Новым препаратом, способным восстанавливать нарушенную проницаемость кишечного барьера, является ребамипид, который действует на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в отличие от гастро- и энтеропротекторов и позволяет непосредственно восстанавливать структуру плотных контактов. Ребамипид также оказывает целый спектр дополнительных плейтропных действий, включая стимуляцию секреции слизи, улучшение микроциркуляции в слизистой оболочке и даже положительно влияя на компоненты микробиома кишечника. Кроме того, согласно имеющимся данным исследований, влияние ребамипида может выходить за рамки ЖКТ ввиду того, что продемонстрирована антиатеросклеротическая и противовоспалительная активность препарата, заключающаяся в снижении количества провоспалительных цитокинов и гистологически верифицированного уменьшения числа очагов атеросклеротического поражения магистральных сосудов при его применении. Отдельного внимания заслуживает и отличный профиль безопасности терапии ребамипидом – назначение его даже в дозах, существенно превышающих терапевтические, не сопровождалось развитием нежелательных лекарственных реакций. Исходя из этого, можно рассматривать данный препарат не только как инструмент непосредственно защиты ЖКТ, но и как перспективный препарат для комплексной терапии пациентов кардиологического профиля.

Введение

В настоящее время появляется все больше доказательств важной роли кишечного микробиома и нарушения структурно-функционального состояния кишечного барьера в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В частности, изменения состава микробиоты наблюдаются у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), атеросклерозом и сердечной недостаточностью [1]. В экспериментальных исследованиях больных ССЗ обнаружены тесные взаимодействия между микробиотой, кишечным барьером и иммунной системой. В частности, при ССЗ наблюдается повышение проницаемости кишечной стенки, что в свою очередь ассоциируется с усилением системного воспаления, вероятно, ввиду проникновения структурных компонентов бактерий в кровоток и нарушения иммунной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Следует отметить, что дефекты барьерной функции кишечника зачастую возможно устранить как с помощью терапии, направленной непосредственно на кишечник, например применение пробиотиков или короткоцепочечных жирных кислот [1], так и посредством применения кардиотропных препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [1], что позволяет говорить о взаимосвязи состояния ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.

Кишечный барьер предотвращает проникновение патогенных микроорганизмов и токсических продуктов в системный кровоток, регулирует всасывание питательных веществ, электролитов и воды [2]. Эти функции обеспечиваются сложной многослойной системой, состоящей из внешнего физического и внутреннего функционального иммунологического барьеров [2]. Со структурной точки зрения эта многослойная система включает слой слизи и монослой эпителиальных клеток, связанных между собой плотными контактами. Неповрежденный кишечный барьер предотвращает проникновение антигенов, эндотоксинов, патогенов и других провоспалительных молекул во внутреннюю среду организма человека. В свою очередь при нарушении целостности кишечной стенки ее барьерная функция теряется, что несет за собой потенцирование локального и системного воспаления [2].

Еще одним фактором, определяющим значимость ЖКТ в патогенезе ССЗ, является микробиом кишечника. В настоящее время накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что изменения состава микрофлоры могут играть роль в развитии и прогрессировании атеросклероза, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [3]. Микробиота кишечника, состоящая из триллионов бактерий, представляет собой сложное сообщество, чья метаболическая активность и взаимодействие с иммунной системой выходят за пределы самого кишечника [3]. Высказывается предположение, что взаимодействие хозяина и микробиоты, включая воспалительные и метаболические пути, вносят вклад в патогенез множества как иммуноопо-средованных, так и метаболических состояний, включая атеросклероз [3].

Далее представлены данные о механизмах развития повышения проницаемости кишечной стенки и ее роли в прогрессировании ССЗ, а также возможностях медикаментозной коррекции восстановления барьерной функции кишечника и состава его микробиома.

Структурная организация кишечного барьера

На сегодняшний день уже идентифицированы ключевые механизмы функционирования кишечного барьера и молекулы, входящие в его состав [4]. Физически его основу составляет один слой эпителиальных клеток, отделяющий подлежащие структуры слизистой оболочки от просвета кишечника. Центральное значение в «герметизации» межклеточного пространства имеет система плотных контактов, которые регулируют парацеллюлярный транспорт ионов, воды и небольших молекул [5]. Под плотными контактами залегают адгезивные контакты, важные для передачи сигналов между клетками и регенерации эпителия, а также десмосомы, поддерживающие стабильность эпителия. Комплексы плотных контактов состоят из трансмембранных белков окклюдина, трицеллюлина и различных членов семейства клаудина в зависимости от ткани и местоположения, которые фиксируются друг к другу в межклеточном пространстве. Окклюдин, клаудины и трицеллюлин связаны с актиновым цитоскелетом через цитоплазматические каркасные белки, такие как белки Zonula occludens [4]. Принципиальное значение в поддержании барьерной функции плотных контактов играет окклюдин, а также трикуллин и относительно недавно открытый новый белок под названием «marvelD3» [6]. Клаудины – это семейство белков плотных контактов, формирующих «запечатывающие» соединения и образующие поры, регулирующие транспорт воды и электролитов. Внутриклеточно локализованные белки Zonula occludens (ZO-1, ZO-2 и ZO-3) связывают цитоскелет клетки с трансмембранными белками плотных контактов.

Одним из центральных регуляторов проницаемости эпителиального барьера является кишечная микробиота [7]. Колонизация стенки кишечника комменсальной кишечной флорой ограничена внешним «рыхлым» слоем слизи и взаимодействием с различными олигосахаридами гликопротеинов муцина, тогда как «внутренний» плотный слой слизи в значительной степени лишен бактерий [4]. Слой слизи рассматривается как один из важных ф...

О.Д. Остроумова, А.И. Кочетков, Е.Е. Павлеева, О.В. Головина, Н.А. Араблинский