Взаимосвязь уровня фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и полиморфизма гена VEGFA с ишемической болезнью сердца у больных сахарным диабетом 2-го типа

Цель исследования. Оценка уровня в сыворотке крови пептидов подсемейства фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D) и функциональных полиморфизмов гена VEGFA (rs699947 и rs3025039) у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа в зависимости от наличия ишемической болезни сердца (ИБС). Материал и методы. Обследовано 196 больных СД 2-го типа, европеоидной расы в возрасте от 43 до 70 лет, в том числе 76 больных с ИБС. Концентрацию VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D в сыворотке крови определяли с помощью мультиплексного анализа (Bio-Rad). Контрольную группу составили 24 человека без СД и ИБС. Генотипирование VEGFA в полиморфных позициях –2578 A/С (rs699947) и +936 C/Т (rs3025039) проводили с помощью технологии TaqMan. Результаты. Концентрация VEGF-A и VEGF-C у больных СД была достоверно ниже, чем в группе контроля (р=0,03 и р=0,006 соответственно). Уровень VEGF-D демонстрировал тенденцию к снижению (р=0,14). Больные ИБС по сравнению с остальными пациентами имели более высокий уровень VEGF-A (р=0,04) и тенденцию к повышению уровня VEGF-D (р=0,06). Концентрация VEGF-C не различалась между группами. Не обнаружено связи уровней VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D с уровнем HbA1c и параметрами вариабельности гликемии. Аллель С и генотип СС в положении +936 гена VEGFА чаще встречались у больных ИБС (отношение шансов 2,14 и OR 2,41 соответственно; р=0,02). Аллель Т был ассоциирован с меньшей распространенностью ИБС (OR 0,47; p=0,02) и более высокой концентрацией VEGF-A (р=0,005). Полиморфизм rs699947 не был связан с ИБС и уровнем VEGF-A. Выводы. Больные СД 2-го типа имеют сниженный уровень ангиогенных факторов VEGF-A и VEGF-C в сыворотке крови. Полиморфизм гена VEGFА rs3025039 влияет на риск развития ИБС и уровень VEGF-A в крови у этих больных.

Нарушения ангиогенеза — один из важнейших механизмов развития сосудистых поражений при сахарном диабете (СД). Для данного заболевания характерны парадоксальные изменения сосудистого ремоделирования в различных бассейнах: микрососудистые осложнения (пролиферативная ретинопатия, начальные стадии нефропатии) характеризуются не­адекватным ускорением новообразования сосудов, в то время как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и макроангиопатия нижних конечностей сопровождаются снижением адаптивного ангиогенеза [1].

Механизмы нарушения регуляции новообразования сосудов при СД остаются предметом интенсивных исследований. Как известно, ангиогенез начинается с активации эндотелиальных клеток. Ключевую роль в этом процессе играет фактор роста эндотелия сосудов (VEGF: Vascular Endothlium Growth Factor). Подсемейство VEGF включает пептиды VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и VEGF-E, плацентарные факторы роста PlGF-1 и PlGF-2, рецепторы VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Каждая из этих молекул играет свою роль в процессе ангиогенеза. VEGF-A влияет на развитие новых и выживание незрелых кровеносных сосудов, связываясь с мембранными рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. Факторы VEGF-С и VEGF-D, действующие через VEGFR-3 и VEGFR-2, регулируют главным образом лимфангиогенез [2, 3].

Фактору VEGF-A отводят важную роль в развитии коллатерального кровоснабжения миокарда в условиях ишемии [4, 5]. По данным мета-анализа 12 исследований, смертность больных ИБС с хорошо развитым коллатеральным кровоснабжением миокарда на 36% ниже, чем у больных со слабо развитыми коллатералями [6]. Циркулирующий VEGF-A изучается как потенциальный биомаркер состояния коллатерального кровотока у больных ИБС [7, 8]. Диагностическое значение пептидов VEGF у пациентов с сочетанием ИБС и СД нуждается в уточнении. Сложность в интерпретации показателя у данных больных может быть связана с тем, что на уровень VEGF-А в крови влияют колебания уровня глюкозы в крови [9—11]. Изменения уровня циркулирующих VEGF-C и VEGF-D при СД не изучены.

Генетические особенности регуляции ангиогенеза могут отличать пациентов с СД 2-го типа от общей популяции [12]. В гене VEGFA обнаружены полиморфные участки — однонуклеотидные замены (SNPs: single nucleotide polymorphisms), расположенные главным образом в некодирующих областях (интронах). Варианты нуклеотидов в ряде полиморфных позиций гена VEGFA влияют на интенсивность его экспрессии [13]. Функциональные полиморфизмы гена VEGFA у больных ИБС ассоциированы с состоянием коллатерального кровоснабжения миокарда [14].

Целью исследования явилось изучение уровня в сыворотке крови пептидов семейства VEGF (VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D) и функциональных полиморфизмов гена VEGFA (rs699947 и rs3025039) у больных СД 2-го типа в зависимости от наличия ИБС.

Материал и методы

Обследованы 196 больных СД 2-го типа (43 мужчины и 153 женщины) европеоидной расы, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись кетоацидоз в анамнезе и/или наличие других клинических или лабораторных признаков СД 1-го типа; признаки других специфических типов СД; злокачественные новообразования, аутоиммунные и хронические воспалительные заболевания в анамнезе; острые инфекционные и воспалительные заболевания в течение 3 мес перед исследованием; ВИЧ-инфекция; дыхательная недостаточность; хроническая болезнь почек IV—V стадии; беременность; лечение глюкокортикоидами, иммуносупрессантами, цитостатиками, нестероидными противовоспалительными средствами, тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы 4-го типа, локальными или системными ингибиторами ангиогенеза в течение 3 мес перед исследованием.

Возраст обследованных варьировал от 43 до 70 лет (медиана 63 года), длительность заболевания с момента постановки диагноза — от 1 года до 36 лет (медиана 13 лет). У 138 обследованных имелось ожирение; избыточная масса тела зафиксирована у 44 пациентов. Сахароснижающая терапия включала инсулины (у 164), препараты сульфонилмочевины (у 120), метформин (у 118), в большинстве случаев — в виде комбинаций (у 111). Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) находился в пределах 5,3—13% (медиана 8,3%).

Диагноз ИБС был верифицирован у 76 пациентов на основании результатов тредмил-теста и/или коронарографии. Наиболее частой формой ИБС являлась стенокард...

Климонтов В.В., Тян Н.В., Орлов Н.Б., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Мякина Н.Е., Булумбаева Д.М., Коненков В.И.