Взгляд на проблему хирургического лечения почечно-клеточного рака в аспекте биомолекулярной диагностики и оценки почечной функции

Представлен анализ отечественной и зарубежной литературы, посвященной вопросам биомолекулярной диагностики острого почечного повреждения в периоперационном периоде у больных почечно-клеточным раком (ПКР). Появившиеся возможности раннего обнаружения опухоли делают еще более актуальным применение малоинвазивных хирургических методов лечения. При этом не менее важной задачей остаются диагностика функционального состояния почек у больных с выявленным ПКР, прогнозирование острого почечного повреждения и прогрессирования хронической болезни почек в послеоперационном периоде. Проведен систематический поиск доклинических и клинических исследований с целью выявления основных тенденций и достижений в области биомолекулярной диагностики ПКР и почечного повреждения, позволяющих индивидуализировать подход к выбору хирургических методов лечения, повышать выживаемость и качество жизни пациента и улучшать функциональное состояние почечной паренхимы.

Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает 10-е место среди злокачественных новообразований во всем мире, а также является наиболее распространенным типом рака почки у взрослых [1]. Заболеваемость и смертность от ПКР растут со скоростью 2–3% в десятилетие, причем примерно 35% пациентов умирают в течение первых 5 лет после постановки диагноза [2]. Согласно данным статистики злокачественных новообразований, в 2012 г. в России зарегистрированы 19 675 новых больных ПКР [3]. В последние годы в связи с кардинальным улучшением диагностических возможностей наблюдается значительный рост выявляемости двустороннего ПКР, одинаково часто встречающегося как в правой, так и в левой почке. При этом, по данным Ю. Г. Аляева и соавт. [4], нередко рак в противоположной почке выявляют спустя значительный срок после выполнения первой операции, что диктует необходимость регулярного целенаправленного динамического наблюдения больных, оперированных по поводу рака почки. Даже после радикального лечения у 40–50% больных появляются метастазы, причем у 80% больных они возникают в течение первого года после хирургического вмешательства [5].

В случае раннего обнаружения, когда на момент постановки диагноза опухоль находится в пределах почечной капсулы, выживаемость после проведения радикального лечения может превышать 70% [6].

Благодаря последним достижениям в области генетики, молекулярной биологии, биохимии появилась возможность улучшить раннюю диагностику путем определения содержания опухолеспецифических субстратов в исследуемых образцах, полученных от пациента [7].

Наибольшая доказанная ценность в выявлении присущих ПКР изменений принадлежит тканевым маркерам и маркерам крови. M. Li и W. Rathmell в 2011 г. предложили классификацию биомаркеров ПКР в зависимости от цели их применения: биомаркеры раннего выявления позволяют осуществлять скрининг пациентов на наличие у них ПКР; диагностические биомаркеры – подтвердить либо исключить диагноз ПКР, а также определить его гистологический тип; прогностические биомаркеры – выявить определенные признаки, которые коррелируют с особенностями клинического течения ПКР и/или клиническим прогнозом; биомаркеры предсказания – предсказать уровень терапевтического ответа на лечение и осуществлять мониторинг эффективности медикаментозной терапии ПКР [8].

Матриксные металлопротеиназы (ММР) – это эндопептидазы, играющие ключевую роль в опухолевом прогрессировании заболевания, в том числе и в опухолевом ангиогенезе [9]. При патологических состояниях ММР-9 наряду с другими ММП участвует в генерализации процессов инвазии и метастазирования. Метастазы – самая большая проблема, с которой сталкиваются при лечении пациентов с ПКР [10]. При этом степень инвазивного роста и метастазирование опухолевых клеток определяются их способностью расщеплять компоненты экстраклеточного матрикса (ЭКМ). Разрушать все структуры ЭКМ могут только ММР, которые кроме этого участвуют в ангиогенезе [11]. Для MMР-9 доказана сильная корреляция между увеличенной экспрессией гена, стадией опухоли и ее агрессивностью [12].

В некоторых источниках появилось понятие васкулогенной мимикрии – новой модели системы микроциркуляции опухоли. Иммуногистохимическое исследование [13] продемонстрировало положительную корреляцию формирования васкулогенной мимикрии и сверхэкспрессии MMР-9 у больных ПКР с клинической стадией, патологическим классом и склонностью к метастазированию (р<0,01).

В исследовании [14] в образцах сыворотки крови от пациентов с ПКР уровень ММР-9 был в 2 раза выше, чем у пациентов с онкоцитомой. Подобные данные были получены П. В. Глыбочко и соавт. [15]: уровень MMР-9 у 75 пациентов с ПКР был повышен более чем в 10 раз по сравнению с таковым при другой патологии почек в контроле. При этом маркер ММР-9 продемонстрировал низкую диагностическую значимость при стадировании опухолевого процесса.

В исследовании [16] дисбаланс MMР/TIMР (тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ), в том числе повышенная секреция ММР-2 и ММР-9 и снижение активности TIMР-1, служит одним из механизмов, с помощью которых избыточно продуцируемый онкогенный белок Skp2 в злокачественных опухолях человека и являющийся предиктором неблагоприятного прогноза путем стимуляции пролиферации клеток и повышения возможности метастазирования опухоли ускоряет его проникновение в клетку [16]. Кроме того, в исследовании [17] показано, что дисбаланс содержания ММР-9 и TIMP-2 в сыворотке крови может быть использован в качестве нового биомаркера прогнозирования прогрессирования заболевания у пациентов с метастатическим ПКР при таргетной терапии сунитинибом.

С учетом важной роли ММР в инвазии опухоли и метастазировании в настоящее время несколько фармацевтических компаний ведут разработку низкомолекулярных ингибиторов ММР для клинического применения [18, 19]...

В.М. Попков, А.И. Тарасенко, Г.Н. Маслякова, А.Н. Россоловский, О.Л. Березинец