За пределами контроля гликемии: нефропротективные эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1

Хроническая болезнь почек у пациентов с сахарным диабетом (СД) – лидирующая причина терминальной почечной недостаточности (ТПН), определяющая высокий риск сердечно-сосудистой патологии и смертности. Успехи в лечении СД не отменяют риски ТПН, а сдвигают их в соответствии с возрастом и длительностью заболевания. Современные сахароснижающие препараты – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1), эффективно контролирующие гликемию, компоненты метаболического синдрома, значимо снижающие риск первичной 3-компонентной конечной точки (МАСЕ), по данным крупных исследований сердечно-сосудистой безопасности, обладают недооцененным нефропротективным потенциалом. Ренальные эффекты арГПП-1 определены противовоспалительными, антиапоптотическими, антиоксидантными возможностями препаратов этой группы. В статье представлен анализ исследований, посвященных изучению свойств арГПП-1.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) у пациентов с сахарным диабетом (СД) – лидирующая причина терминальной почечной недостаточности (ТПН) во многих странах [1], которая определяет высокий риск сердечно-сосудистой патологии и смертности [2]. Патогенез ХБП, особенно в случае СД 2 типа (СД2), сложный, включает метаболические, гемодинамические, генетические факторы. Кроме того, ассоциированные с СД2 дислипидемия, ожирение, гиперурикемия, несомненно, вовлечены в механизмы почечного повреждения [3, 4]. Современные методы лечения, определяющие эволюцию осложнений, привели к различным фенотипам ХБП [5], не обеспечив достаточной ренопротекции пациентам с СД. Влияние на суррогатные конечные ренальные точки, такие как снижение альбуминурии и расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), а также прогрессирование до ТПН, показали возможности современных сахароснижающих препаратов. И здесь важно обсудить недооцененный нефропротективный потенциал группы современных сахароснижающих препаратов – агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1).

У препаратов этой группы сложилась репутация средств эффективного управления гликемией (снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1–2%) [6], основных составляющих метаболического синдрома (масса тела, систолическое артериальное давление [АД], липидный спектр) [7, 8]. На основании результатов рандомизированных клинических исследований сердечно-сосудистой безопасности аналогов человеческого ГПП-1 длительного действия со значимым снижением риска первичной 3-компонентной конечной точки (МАСЕ) (кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) [9] Американская диабетическая ассоциация (ADA) рекомендовала эти препараты как достойные выбора независимо от уровня HbA1c и применения метформина пациентам с СД2 с установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) и при высоком риске их развития [10].

Анализ исследований арГПП-1

Оценка микроваскулярных исходов у пациентов с СД2, получавших арГПП-1, была проведена в ряде мета-анализов [11–13]. Первый мета-анализ (60 исследований, 60 077 пациентов) не определил увеличения риска развития диабетической ретинопатии, макулярного отека, отслойки и кровоизлияния сетчатки, снижение рСКФ, но показал умеренную редукцию альбуминурии по сравнению с плацебо или другими сахароснижающими агентами. Второй (51 исследование) выявил снижение частоты развития нефропатии (0,74; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,60–0,92; р=0,005) по сравнению с плацебо. Результаты третьего мета-анализа, включившего

7 рандомизированных исследований с участием 56 004 пациентов с СД2 определили значимое снижение МАСЕ (на 12%) (0,88; 95% ДИ: 0,82–0,94; р<0,001) с убедительными данными не случайного, а фиксированного эффекта для препаратов группы арГПП-1. Риск достижения комбинированной ренальной конечной точки (развитие макроальбуминурии, снижение рСКФ, прогрессирование до ТПН, ренальная смерть) по данным этого анализа в случае терапии арГПП-1 был на 17% ниже (0,83; 95% ДИ: 0,78–0,89; р<0,001) – преимущественно за счет альбуминурического компонента.

Последний мета-анализ, включавший 8 исследований (69 080 пациентов), наряду с анализом сердечно-сосудистых исходов, провел оценку комбинированного конечного исхода (развитие макроальбуминурии, удвоение креатинина, снижение рСКФ на 40% и более, инициация заместительной почечной терапии, ренальная смерть) и снижения почечной функции по динамике рСКФ. Риск достижения комбинированной ренальной точки на фоне терапии арГПП-1 был на 21% ниже ((0,79; 95% ДИ: 0,73–0,87; р<0,0001) без повышения риска развития серьезной гипогликемии, ретинопатии или панкреатических побочных эффектов по данным 6 из 8 исследований. Более того, по данным дополнительного чувствительного анализа (с исключением исследования ELIXA по причине различия популяции пациентов от других исследований) было показано и преимущество по снижению риска почечной функции с учетом динамики рСКФ на 18% (0,82; 95% ДИ: 0.69–0,98); р=0,03) [14].

Возможные ренальные эффекты арГПП-1 (прямые и непрямые) представлены в таблице.

Натрийуретический и диуретический эффекты (прямые) при введении ГПП-1 показаны у здоровых лиц, пациентов с СД2, при ожирении с инсулинорезистентностью [16,17, 18]. Подобное воздействие (как у нативного ГПП-1) определено при инфузии арГПП-1 у здоровых лиц и у пациентов с СД2 [19, 20]. Даже однократная подкожная инъекция арГПП-1 (лираглутида) повышает экскрецию натрия [21]. В эксперименте показана стимулирующая роль предсердного натрийуретического пептида (ANP) в реализации натрийуретического и гипотензивного эффектов ГПП-1 [22]. Ограничением этих исследований был короткий период проведения. Ускользание натрийуретического эффекта по вероятной причине десенсибилизации рецептора ГПП-1 характерна для регулирующихся систем [23]. Другие возможные причины – прерывистая стимуляция рецептора ГПП-1 и реакция контррегуляции, предотвращающая потерю натрия почками. При этом данные о представительстве рецепторов ГПП-1 в почках весьма противоречивы: имеются исследования, подтверждающие их присутствие в афферентной артериоле и в юкстагломерулярном аппарате [24], но не определены антитела для картирования рецептора ГПП-1 в почках с достаточной чувствительностью и специфичностью [25].

Следует отметить схожесть механизмов натрийуретического воздействия арГПП-1 и ингибиторов натрий-глюкозного контранспортера-2 (НГЛТ2), связанного с ингибированием путем фосфорилирования натрий-водородного антипортера NHE3, локализованного в проксимальных канальцах [26, 27]. Свидетельство уч...

0,001)>

М.Ш. Шамхалова, И.А. Скляник, М.В. Шестакова