Зависимость эффективности эндоскопического лечения первичного пузырно-мочеточникового рефлюкса от объемообразующего материала

01.04.2013
975

Отделение урологии (зав. – канд. мед. наук Ф. К. Абдуллаев) ФГБУ “Российская детская клиническая больница” (главврач – д–р мед. наук, проф. Н. Н. Ваганов), кафедра хирургических болезней детского возраста (и. о. зав. – д-р мед. наук, проф. А. Ф. Дронов) Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова

С июня 1991 по декабрь 2011 г. эндоскопическое лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса ПМР проведено более чем 4000 детей в возрасте от 4 мес до 17 лет. В качестве объемообразующего средства были использованы тефлоновая паста, ДАМ+, уродекс и вантрис. Проведена сравнительная оценка эффективности однократной эндопластики различными объемообразующими средствами у детей с первичными ПМР I–V степеней, не имевших грубых врожденных отклонений в области уретеровезикального соустья, таких как парауретеральные дивертикулы, полное удвоение или экстравезикализация мочеточника, и не страдавших хроническим циститом. Установлено, что при использовании тефлоновой пасты рефлюксы были устранены у 102 (95,3%) из 107 пациентов, вантриса – у 52 (92,9%) из 56, ДАМ+ – у 145 (77,8%) из 186, уродекса – у 47 (68,1%) из 69. Среди современных объемообразующих препаратов, отвечающих всем требованиям безопасности, оптимальным для лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей является вантрис.

Введение. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) у детей остается одной из наиболее частых
причин нефросклероза. “Золотым” стандартом лечения первичного ПМР на сегодняшний день считается эндоскопическая пластика устья мочеточника, которая стала разумной альтернативой как
антибактериальной профилактике при рефлюксах малых степеней, так и открытым первичным оперативным вмешательствам при выраженных ПМР. Для окончательного признания эндоскопического метода лечения ПМР совершенным остается разработать идеальное объемообразующее средство, которое должно быть биосовместимым, неканцерогенным, легко инъецироваться, но быть достаточно
плотным для раздвигания мягких тканей, сохранять неизменный объем и не мигрировать по кровяному
руслу.

Первым препаратом, использованным для эндоскопического купирования ПМР E. Matouschek в
1981 г. [1], была тефлоновая паста – 50%-ная суспензия политетрафлюороэтилена (ПТФЭ) в глицерине с размером частиц от 4 до 100 мкм. Метод быстро завоевал популярность среди детских урологов, и уже в 1995 г. был опубликован мультицентровый обзор результатов применения тефлоновой пасты для лечения 6126 ПМР [2]. Однократная процедура потребовалась для устранения 76,3% рефлюксов. Двукратные вмешательства повысили эффективность до 84,9%, 3- и 4-кратные – до 86,2%. В 10,2% случаев степень ПМР снизилась до минимальной, и дальнейшего лечения не требовалось. Естественно, разброс результатов был довольно значительным. Некоторым авторам удавалось устранять до 89% рефлюксов при первичном вмешательстве и доводить эффективность до 95% 2-кратными процедурами [3]. Высокая эффективность применения тефлоновой пасты до сих пор остается эталонной. Однако препарат имеет два недостатка. Его частички стимулировали формирование гранулемы и мигрировали по кровяному руслу, что было доказано в эксперименте на животных еще в 1984 г. [4]. Несмотря на отсутствие осложнений, связанных с отдаленной миграцией частиц тефлона, многие исследователи занялись поисками альтернативной субстанции, которая при аналогичной эффективности отвечала бы всем требованиям безопасности.

Обнадеживающие результаты экспериментальных исследований, подтвердивших редкость отдаленной миграции компонентов силиконового геля при более “мягкой” гранулематозной местной реакции, чем реакция на ПТФЭ [5, 6], позволили использовать силикон в клинике. Полидиметилсилоксан (Macroplastique) состоит из чистых силиконовых эластичных частиц, взвешенных в силикононесодержащем геле-носителе. Размер частиц составляет около 100 мкм. Препарат с успехом используется до настоящего времени. В обзоре [7] изложены данные 24 исследований, опубликованных с 1996 г. Доля положительных результатов, полученных через год, 2 года и 9 лет наблюдения, составила в среднем 85%. При этом не было сообщений об осложнениях, связанных с биологической несовместимостью, отдаленной миграцией частиц силикона или о канцерогенном эффекте препарата.

Отдельным направлением исследований стал поиск биодеградируемых объемообразующих материалов. Первым из них стал препарат, состоящий из высокоочищенного кожного бычьего коллагена (95% – тип I и 5% – тип III), связанного с глютеральдегидом в физиологическом растворе. Препарат не стимулировал гранулематозную реакцию, что было доказано в экспериментах [8] и в клинике [9]. По ближайшей эффективности коллаген конкурировал с тефлоновой пастой. Однако отдаленные результаты оставляли желать лучшего: в результате рассасывания биологического имплантата количество рецидивов ПМР прогрессивно увеличивалось. Так, например, A. Haferkamp [10] привел результаты длительного наблюдения за 36 детьми, которым в результате однократной эндоскопической коллагенопластики удалось устранить 53 ПМР. В течение последующих 37 мес в 91% случаев зафиксирован рецидив. Неудовлетворительные отдаленные результаты применения коллагена стали причиной значительного снижения его популярности. По тем же причинам использование в качестве материала для имплантации некоторых других биодеградируемых материалов, таких как суспензия аутологичных хондроцитов [11, 12], аутологичный жир [13–15], а также компоненты крови [16], широкого распространения в клинике не получило.

Более стабильные отдаленные результаты были получены при использовании биодеградируемого
препарата дефлюкс (Deflux), состоящего из микросфер декстраномера (диаметр частиц – 80–120 мкм)
и молекул гиалуроновой кислоты неживотного происхождения. В 1995 г. A. Stenberg и G. Lackgren
в экспериментах на животных доказали биосовместимость препарата, отсутствие миграции частиц
и местной гранулематозной реакции. При использовании дефлюкса в клинике авторам удалось в
результате однократного вмешательства устранить 68% первичных рефлюксов III–IY степеней [17].
Декстраномер стимулирует прорастание фибробластов и коллагена между микросферами по мере
разложения гиалуроновой кислоты, поэтому размеры имплантата остаются относительно стабильными
(уменьшение составляет около 25% в течение первого года). Хотя декстраномер разлагается организмом с помощью гидролиза, исследования показали, что имплантированные микросферы сохраняются в организме не менее 3 лет, что обеспечивает устойчивый антирефлюксный эффект на протяжении не менее 5 лет. Подтверждением устойчивости положительных результатов стала публикация H. C. Chen и соавт. [18], которые приводят собственные результаты и обзор литературы по применению дефлюкса в 5 урологических центрах.

Одно-, четырехкратные вмешательства оказались успешными в 84–96 % случаев (катамнез от 2 до
68 мес). На сегодняшний день дефлюкс – пожалуй, наиболее популярный препарат, используемый в
мировой практике. В Европе и России распространен его аналог под торговым названием “уродекс”
(Urodex).

Наряду с уродексом в России в последние годы широко используется объемообразующее средство
отечественного производства ДАМ+ (DAM+). Это желеобразное вещество, состоящее из 3-мерного
полиакриламидного сетчатого полимера, очищенной воды и ионов серебра. Препарат не содержит веществ животного происхождения, не рассасывается, не мигрирует и не отторгается тканями. Эффективность применения ДАМ+ высока. Например, I. Osipov и соавт. [19] при лечении 702 рефлюксов всех степеней у 498 детей положительных результатов достигли в 90,5% случаев.

Абсолютно новым объемообразующим средством является вантрис (Vantris) – продукт фирмы “Promedon” (Аргентина). Препарат состоит из частиц полиакрилатно-полиспиртового кополимера,
погруженных в 40%-ный раствор глицерола. Крупные частицы полимера (средний диаметр – 320 мкм) легко деформируются при сжатии, что позволяет легко инъецировать препарат с помощью игл 23G. Среданоситель в ближайшее после имплантации время удаляется ретикулоэндотелиальной системой без метаболизации и выводится из организма через почки. Оставшийся в тканях препарат инкапсулируется. Толщина капсулы – 70 мкм. В 2008 г. M. Ormaechea и соавт. опубликовали результаты экспериментального исследования, в котором убедительно доказали безопасность вантриса по всем параметрам (биосовместимость, мутагенность, цитотоксичность, аллергенность, миграция частиц) [20]. Первые результаты применения вантриса в клинике оказались прекрасными. M. Ormaechea и соавт. провели анализ собственных результатов его применения у 83 детей c рефлюксами всех степеней [21]. Катамнез составил от 16 до 24 мес. Положительный результат получен в 83,6% случаев. B. Chertin и соавт. [22] провели лечение 59 рефлюксов всех степеней и получили 94,9% положительных результатов после первой же процедуры.

Целью настоящего исследования являлось определение оптимального объемообразующего средства
для эндоскопического лечения ПМР у детей.

Материалы и методы. С июня 1991 по декабрь 2011 г. в отделении урологии РДКБ эндоскопическое лечение ПМР всех степеней проведено более чем у 4000 детей в возрасте от 4 мес до 17 лет. В качестве объемообразующего средства использовали тефлоновую пасту, ДАМ+, уродекс и вантрис.

Для эндопластики устьев мочеточников применяли собственную модификацию методики Matouschek. Использовали эндоскопическое оборудование фирмы STORZ (Германия): операционные цистоскопы 9–17 Сh, телескопы с углом обзора 0° и 30° и специальные инъекционные иглы на гибких трубчатых полихлорвиниловых проводниках. Полый проводник изгибали в месте соединения с иглой под углом около 15°. Укол до основания иглы производили через нижнюю полуокружностьустья (рис. 1, а), после чего путем коаксиальной тракции за иглу инвагинировали терминальный отдел мочеточника в просвет мочевого пузыря (рис. 1, б) и приподнимали его, вращая проводник вокруг оси (рис. 1, в). Момент, когда терминальный отдел мочеточника, формируя “парус”, с легкостью поднимался над уровнем слизистой мочевого пузыря, свидетельствовал о нахождении кончика иглы в соединительнотканной прослойке под мышечным слоем мочеточника. После коррекции положения иглы начинали инъекцию, равномерно распределяя имплантат под подслизистым отделом мочеточника путем перемещения кончика иглы в направлении устья (рис. 1, г). Заданный изгиб пластикового проводника облегчал совмещение осей рабочей части иглы и подслизистого отдела мочеточника, что способствовало оптимальному распределению имплантата.

Рисунок 1. Этапы эндопластики устья мочеточника.

При использовании различных объемообразующих средств мы отметили некоторые особенности, обусловленные их физическими свойствами. Плотные препараты (тефлоновая паста и вантрис), попадая в мягкие ткани, распределялись локально, вокруг кончика иглы, легко раздвигая рыхлую
соединительную ткань, что обеспечивало их точное размещение. Более “текучие” препараты (ДАМ+ и
уродекс) значительно чаще распределялись в тканях по пути наименьшего сопротивления, затрудняя размещение имплантата непосредственно под подслизистым отделом мочеточника. Кроме того, было отмечено, что для них характерно ретроградное выдавливание вдоль иглы в процессе инъекции (рис. 2, а), а также продавливание в паравезикальное пространство через канал, образующийся после
чрезмерно глубоких пункций (рис. 2, б, в). Эти особенности существенно усложняли оптимальное размещение имплантата.

Рисунок 2. Проблемы, возникающие при использовании гелеобразных объемообразующих средств.

Результаты и обсуждение. Для определения зависимости результатов лечения от имплантируемого
препарата проведена сравнительная оценка эффективности однократной эндопластики у детей с первичными ПМР I–V степеней, не имевших грубых врожденных структурно-анатомических отклонений в области уретеровезикального сегмента, таких как парауретеральные дивертикулы, полное удвоение или экстравезикализация мочеточника, и не страдавших хроническим циститом. По этим критериям методом случайной выборки отобраны пациенты с 6-месячным катамнезом после однократной эндоскопической пластики каждым из вышеперечисленных объемообразующих средств. Результаты лечения представлены в таблице.

Эффективность однократной эндопластики при использовании различных объемообразующих средств

Полученные данные наглядно демонстрируют прямую зависимость эффективности лечения от состава объемообразующих средств. Преимущество за препаратами с высокой плотностью. Это связано
с различиями в распределении имплантата в ходе вмешательства. Наиболее плотные субстанции распределяются локально, строго вокруг кончика иглы, разрывая соединительнотканные связи. Поэтому имплантат в большинстве случаев формируется в заданном месте и имеет форму и размеры, необходимые для обеспечения антирефлюксного эффекта. Более “текучие” средства часто распределяются в тканях по пути наименьшего сопротивления. Кроме того, они значительно чаще, чем плотные препараты, выдавливаются через пункционные каналы в просвет мочевого пузыря или в паравезикальное пространство. Эти особенности вызывают сложности при формировании имплантов оптимальной формы и размеров в строго определенном месте.

Заключение. Эффективность эндоскопического лечения ПМР во многом зависит от физических свойств имплантата. Определяющее значение имеет баланс между текучестью и плотностью препарата. Текучесть обеспечивает возможность инъекции вещества через тонкие иглы, а плотность – раздвигание соединительной ткани подслизистого слоя мочевого пузыря. По нашим данным, на сегодняшний день наиболее совершенным препаратом, обладающим оптимальным балансом между указанными свойствами и позволяющим получить наилучшие результаты лечения, является вантрис.

Список литературы

1. Matouschek E. Treatment of vesicoureteral reflux by transurethral Teflon injection. Urologe Ausg. B. 1981; 20: 263–264.
2. Puri P., Ninan G.K., Surana R. Subureteric Teflon injection (STING). Results of a European survey. Eur. Urol. 1995; 27 (1): 71–75.
3. Dotat H., Takvorian P. Traitement endoscopique du reflux vesico­renal chez l'enfant. Le point sur trois annees d'experience et perspectives d'avenir. Ann. Chir. 1990; 44 (10): 824–829.
4. Malizia A.A., Reiman H., Myers M. et al. Migration and granulomatous reaction after periurethral injection of Polytef (Teflon). J.A.M.А. 1984;251:3277–3281.
5. Smith D.P., Kaplan W.E., Oyasu R. Does technique or material used affect bladder tissue reactions when injecting teflon or silicone paste?
J. Urol. 1994; 152 (4): 1221–1224.
6. Smith D.P., Beegle B.E., Noe H.N. et al. Does technique or material used affect bladder tissue reactions when injecting teflon or silicone paste? Urology. 1996; 48 (1): 119–123.
7. Aubert D. Vesico-ureteric reflux treatment by implant of polydimethylsiloxane (Macroplastique): review of the literature. Prog. urol. 2010; 20(4): 251–259.
8. Frey P., Curschellas E., Kaeslin M. Long-term histological results following glutaraldehyde cross-linked collagen injection into the suburothelial space of the mini-pig bladder. Pediatr. Surg. Int. 1991;
6: 252–260.
9. Leonard M.P., Canning D.A., Peters C.A. Endoscopic injection of glutaraldehyde cross-linked bovine dermal collagen for correction of vesicoureteral reflux. J. Urol. 1991; 145 (1): 115–119.
10. Haferkamp A., Mohring K., Staehler G. et al. Long-term efficacy

of subureteral collagen injection for endoscopic treatment of vesicoureteral reflux in neurogenic bladder cases. J. Urol. 2000;163(1):274–277.
11. Atala A., Сima L. G., Kim W. et al. Injectable alginate seeded with chondrocytes as a potential treatment for vesicoureteral reflux. J. Urol. 1993; 150(2):745–747.
12. Atala A., Kim W., Paige K.T. et al. Endoscopic treatment of vesicoureteral reflux with a chondrocyte-alginate suspension. J. Urol. 1994; 152 (2): 641–643.
13. Chancellor M.B., Rivas D.A., Liberman S.N. et al. Cystoscopic autogenous fat injection treatment of vesicoureteral reflux in spinal cord injury. J. Am. Paraplegia Soc. 1994;17(2):50–54.
14. Matthews R.D., Christensen J.P., Canning D.A. Persistence of autologous free fat transplant in bladder submucosa of rats. J. Urol. 1994;152(2):819–821.
15. Palma P.C., Ferreira U., Ikari O. et al. Subureteric lipoinjection for vesicoureteral reflux in renal transplant candidates. Urology. 1994;43(2): 174–177.
16. Казачков С.А., Бабанин И.Л., Староверов О.В. и др. Эндоскопическое лечение ПМР у детей компонентами крови. Всероссийский съезд урологов, 9-й: Тезисы докладов. Курск, 1997. С. 146–147.
17. Stenberg A., Lackgren G. A new bioimplant for the endoscopic treatment of vesicoureteral reflux: experimental and short-term clinical results. J. Urol. 1995;154(2 Pt 2):800–803.
18. Chen H.C., Yeh C.M., Chou C.M. Endoscopic treatment of vesicoureteral reflux in children with dextranomer/hyaluronic acid – a single surgeon's 6-year experience. Diagn. Ther. Endosc. 2010; 2010. рii: 278012.
19. Osipov I., Lebedev D., Sosnin E. et al. Our experience in endoscopic treatment of vesico-ureteral reflux in children. Arch. Ital. Urol. Androl. 2005;77(3):146–148.
20. Ormaechea M., Paladini M., Pisano R. et al. Vantris, a biocompatible, synthetic, non-biodegradable, easy-to-inject bulking substance. Evaluation of local tissular reaction, localized migration and long-distance migration. Arch. Esp. Urol. 2008;61(2):263–268.
21. Ormaechea M., Ruiz E., Denes E. et al. New tissue bulking agent (polyacrylate polyalcohol) for treating vesicoureteral reflux: preliminary results in children. Urol. 2010; 183 (2): 714–717.
22. Chertin B., Arafeh W.A., Zeldin A. et al. Preliminary data on endoscopic treatment of vesicoureteric reflux with polyacrylate polyalcohol copolymer (Vantris®): surgical outcome following single injection. J. Pediatr. Urol. 2011;7(6):654–657.

Об авторах / Для корреспонденции

В. Д. Кулаев – канд. мед. наук, врач отделения урологии РДКБ, тел. 8(495)936-93-18

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь